В исследовании, опубликованном сегодня в Интернете компанией Science Translational Medicine, исследователи удалили опухоли груди у мышей и поместили в образовавшееся пустое пространство биоразлагаемые гели, содержащие иммуностимулирующий препарат. Гели высвобождают лекарство, которое включает ключевой тип иммунных клеток в течение длительного периода времени.
Когда исследователи обследовали животных в течение следующих нескольких месяцев, они обнаружили, что этот подход вылечил гораздо большее количество мышей, чем доставка лекарства другими методами. Мало того, что исходные опухоли не рецидивировали в груди, но также были устранены метастатические опухоли в легких — вдали от места доставки лекарства.
Исследователи говорят, что результаты, которые были воспроизведены на мышах с раком легких и меланомой, открывают огромные перспективы для преодоления двух величайших препятствий на пути излечения рака: 1) тенденции заболевания рецидивировать у пациентов, перенесших операцию по удалению солидных опухолей. ; и 2) сложность искоренения отдаленных метастазов.«Хирургия — основной вариант лечения для пациентов с большинством солидных опухолей, но рецидивы и метастазы остаются серьезными проблемами», — говорит старший автор исследования Майкл Голдберг, доктор философии, доцент Медицинской школы Дана-Фарбер и Гарвардского университета. «Даже после удаления всей опухоли небольшое количество опухолевых клеток остается обычным явлением.
Действительно, в то время как половина всех онкологических больных подвергаются хирургическому вмешательству с целью излечения болезни, 40 процентов таких пациентов испытывают рецидив опухоли. болезнь в течение пяти лет.Кроме того, было показано, что естественный процесс заживления раны, созданной хирургическим вмешательством, может фактически стимулировать эти остаточные раковые клетки к метастазированию в отдаленные части тела и формированию новых новообразований.«Долгосрочные противораковые эффекты, вызываемые иммунотерапией, могут быть очень мощными, но процент пациентов, которым такие лекарства помогают, на сегодняшний день был несколько скромным. В этом исследовании мы стремились определить, можно ли применять иммуностимулирующие препараты в место и правильное время — в месте удаления опухоли, до закрытия хирургической раны — могут улучшить результаты иммунотерапии рака ».Исследователи пришли к выводу, что для того, чтобы этот подход сработал, им необходимо изменить иммунологические условия внутри хирургической раны.
Когда опухоль удаляется, удаляются и раковые клетки, и соседние клетки, включая иммунные клетки и соединительную ткань. Это так называемое микроокружение опухоли часто содержит клетки, белки и другие вещества, которые удерживают иммунную систему от атаки опухоли.
Можно ожидать, что удаление этих компонентов вызовет атаку иммунной системы на раковые клетки, оставшиеся после операции. Однако хирургическое вмешательство также удаляет иммунные клетки, борющиеся с раком, и белки, которые имеют решающее значение для атаки иммунной системы. Более того, после операции иммунная система концентрирует большую часть своих усилий на заживлении хирургической раны, снижая защиту от раковых клеток. Именно это «иммунодепрессивное» микросреда дает оставшимся опухолевым клеткам право метастазировать и разрастаться в других частях тела.
По словам Голдберга, цель нового подхода — превратить эту иммуносупрессивную среду в «иммуностимулирующую» — состояние, при котором иммунная система настроена на наступление на раковые клетки.В ходе исследования исследователи загрузили гидрогель — полудюймовый диск, сделанный из биоразлагаемого сахара, который естественным образом присутствует в организме человека — лекарствами, которые активируют дендритные клетки. Дендритные клетки являются частью врожденной иммунной системы — первыми реагентами организма на чужеродных вторжений или больных клеток. Гидрогель, помещенный в то место, где была удалена опухоль, высвобождает лекарство в течение длительного периода времени, увеличивая окно эффективности.
Когда дендритные клетки активируются, они тренируют Т-клетки — своих союзников в адаптивной ветви иммунной системы — атаковать раковые клетки в любом месте тела, будь то место исходной опухоли или отдаленные метастазы.Решение об имплантации гидрогеля во время операции было основано на нескольких соображениях. «Мы рассудили, что было бы легче устранить небольшое количество остаточных раковых клеток путем создания иммуностимулирующей среды, чем лечить неповрежденную первичную опухоль, у которой есть много способов избежать атаки иммунной системы», — отмечает Голдберг. Более того, введение иммунотерапии до операции может вызвать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, которые могут потребовать отсрочки операции.
Предыдущее исследование предполагает, что лечение после операции и после того, как рана заживет, может быть менее эффективным.Исследователи подтвердили, что этот подход позволил переключить послеоперационный контекст области раны с иммунодепрессивного состояния на иммуностимулирующее. Среди обработанных мышей показатели излечения были намного выше, чем у животных, которые получали бесплатное лекарство, которое не было загружено в гидрогель, независимо от того, вводили ли лекарство внутривенно или даже непосредственно в опухоль. По словам Голдберга, животные, получавшие новый подход, не пострадали от каких-либо побочных эффектов.
Его группа оценила животных на предмет изменений в массе тела, а также на потенциальную токсичность для печени, почек и клеток крови — ничего из этого не наблюдалось.Преимущества такого подхода к лечению кажутся непреходящими.
Через три месяца после лечения у мышей не было рецидива. Когда исследователи вводили свежие клетки рака груди в сторону, противоположную первоначальному месту опухоли, болезнь не рецидивировала ни у одной из мышей, поскольку рак был отвергнут памятью иммунной системы.«Этот метод особенно хорошо работает с иммунотерапевтическими препаратами, которые обычно вводят в легкодоступные опухоли, что составляет меньшую часть солидных опухолей», — говорит Голдберг. «Возможность лечить любые солидные опухоли, которые можно удалить хирургическим путем, значительно увеличивает число пациентов, которым могут быть полезны такие мощные иммуностимулирующие агенты, которые могут быть токсичными при введении по всему телу.«Этот подход может обеспечить иммунотерапию таким образом, чтобы фокусировать терапию на интересующем участке в течение критического временного окна», — продолжает он. «Мы чрезвычайно воодушевлены результатами этого исследования и надеемся, что эта технология будет адаптирована для пациентов для тестирования в клинических испытаниях в недалеком будущем».
Ведущим автором исследования является Пак Чун Гвон, доктор философии, Дана-Фарбер, Гарвардская медицинская школа и университет Сунгюнкван в Сувоне, Республика Корея. Соавторы: Кристина А. Хартл, Дана-Фарбер; и Даниэла Шмид, доктор философии, Эллиз М. Кармона, и Хе-Юнг Ким, доктор философии, Дана-Фарбер и Гарвардская медицинская школа.
Эта работа была поддержана Благотворительным фондом семьи Карни, SPORE Национального института рака в онкологическом центре Дана-Фарбер / Гарвардского онкологического центра (грант P50CA168504), корпорацией STIMIT и Программой инновационных исследований рака Клаудии Адамс Барр.