Чтобы предотвратить кровотечение или опасные для жизни сгустки крови, VWF должен поддерживать тонкий баланс между слишком низким или слишком большим свертыванием. Исследователи давно подозревали, что механические силы и напряжение сдвига кровотока могут быть тесно связаны с функцией VWF.
«В некотором смысле, как в фильме« Звездные войны », VWF может считаться рыцарем-джедаем в нашем теле, который может использовать« силу »для охраны кровотока», — говорит Тимоти Спрингер, доктор философии из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы ( HMS).До сих пор было невозможно увидеть, как именно VWF воспринимает и использует эти механические силы.Команда Бостонской детской программы по клеточной и молекулярной медицине и Департамента биологической химии и молекулярной фармакологии HMS под совместным руководством Спрингера и доктора философии Уэсли П. Вонга раскрыла, как именно VWF выполняет свою работу.Передовые инструменты флуоресцентной визуализации и микрофлюидности, разработанные командой, позволили им захватывать изображения отдельных молекул VWF на камеру, манипулируя молекулами с помощью механических сил, похожих на настоящие, имитирующие естественный кровоток.
Выводы команды, опубликованные в Nature Communications, показывают, что VWF претерпевает двухэтапную трансформацию, меняющую форму, чтобы активировать свертывание крови. Это преобразование запускается, когда VWF обнаруживает определенные изменения в кровотоке, указывающие на травму.
Самый внимательный взгляд на свертываемость крови«В нормальных условиях молекулы VWF компактны и имеют шаровидную форму», — говорит Хунся Фу, доктор философии, исследователь лаборатории Спрингера и соавтор статьи. «Но мы обнаружили, что когда скорость кровотока увеличивается, VWF быстро удлиняется, растягиваясь все больше и больше в ответ на более высокое напряжение сдвига».Однако одного удлинения недостаточно для активации свертывания крови. Чтобы защитить себя от ненужных и потенциально опасных для жизни сгустков крови, преобразование оборотня становится полным только тогда, когда растягивающие силы, создаваемые в удлиненном VWF, достигают критического уровня.Силы растяжения активируют «липкие» участки вдоль VWF, позволяя ему прилипать к циркулирующим тромбоцитам, клеткам, которые работают вместе с VWF, чтобы скапливаться и останавливать кровопотерю.
Обычно прилив крови, необходимый для достижения этих критически высоких сил растяжения, может происходить только в местах повреждения внутри кровеносных сосудов. Эта специфичность позволяет VWF ощущать кровопотерю и активировать быстро и локально, не активируясь в других частях тела.«Если вы можете представить, как вытягиваете руки, а затем разжимаете их для захвата тромбоцитов, мы видим, что в основном это то, что делает VWF в ответ на кровотечение», — говорит Вонг. «Очень важно, чтобы этот процесс происходил только тогда и там, где он нужен — двухэтапный процесс активации делает это возможным».Новый взгляд на диагностику болезней крови и лекарства
Ян Цзян, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Вонга, который также является одним из первых авторов статьи, говорит, что новые результаты могут вдохновить на создание умных лекарств, предназначенных для лечения обструктивного свертывания крови, такого как тромбоз глубоких вен, только в пораженных областях. тело.«Когда вы вводите непатентованный препарат в систему кровообращения, он действует везде, даже в тех местах, которые могут причинить вред», — говорит Цзян. «Например, антикоагулянты во многих случаях необходимы с медицинской точки зрения для предотвращения образования тромбов, но они также несут риск чрезмерного кровотечения. Но что, если бы мы могли разработать умный препарат, который может имитировать двухэтапное изменение формы VWF и только действует в областях, где вероятно образование тромбов? "Выявление того, как VWF реагирует на изменения кровотока в высокодинамичном кровотоке, является важным шагом к пониманию взаимодействия между механической силой и биологией при заболеваниях, связанных со свертыванием, и разработке новых терапевтических средств.«Этот эксперимент действительно представляет собой новую платформу для наблюдения и измерения того, что происходит в крови на молекулярном уровне», — говорит Вонг. «Благодаря использованию новых микрофлюидных технологий, которые позволяют нам имитировать сосудистую сеть тела в сочетании с методами визуализации одиночных молекул, мы, наконец, можем делать поразительные изображения, раскрывающие тайну сил природы, действующих в наших телах».
Даррен Янг (Детский Бостон) и Фридрих Шайфлингер (Шир) также были соавторами статьи. Работа была поддержана стипендией докторантов Джудит Грэм Пул Национального фонда гемофилии, стипендией аспирантов Национального научного фонда (DGE-1144152), Американской кардиологической ассоциацией (13SDG17000054), Национальными институтами здравоохранения (NIGMS R35 GM119537, HL108248 и HL103526) и Институтом Висса.