Однако исследователи из Университета Рокфеллера нашли способ обойти эти проблемы. Используя вычислительные методы для определения того, какие гены в геноме микроба должны продуцировать соединения антибиотиков, а затем синтезируя эти соединения самостоятельно, они смогли открыть два многообещающих новых антибиотика без необходимости культивирования одной бактерии.
Команда, которую возглавил Шон Брэди, глава лаборатории генетически закодированных малых молекул, начала с поиска в общедоступных базах данных геномов бактерий, обитающих в организме человека. Затем они использовали специализированное компьютерное программное обеспечение для сканирования сотен этих геномов на предмет кластеров генов, которые, вероятно, будут производить молекулы, известные как нерибосомные пептиды, которые составляют основу многих антибиотиков. Они также использовали программное обеспечение для предсказания химической структуры молекул, которые должны образовывать кластеры генов.
Открытие гумимициновПрограмма первоначально идентифицировала 57 потенциально полезных кластеров генов, которые исследователи отсеяли до 30.
Затем Брэди и его коллеги использовали метод, называемый твердофазным пептидным синтезом, для производства 25 различных химических соединений.Тестируя эти соединения против патогенов человека, исследователи успешно идентифицировали два близкородственных антибиотика, которые они назвали гумимицином А и гумимицином B. Оба обнаружены в семействе бактерий под названием Rhodococcus — микробы, которые никогда не давали ничего похожего на гумимицины при культивировании с использованием традиционные лабораторные методы.
Гумимицины оказались особенно эффективными против бактерий стафилококков и стрептококков, которые могут вызывать опасные инфекции у людей и имеют тенденцию становиться устойчивыми к различным антибиотикам. Дальнейшие эксперименты показали, что гумицины действуют, ингибируя фермент, который бактерии используют для построения своих клеточных стенок, и как только этот путь построения клеточной стенки прерывается, бактерии умирают.Похожий механизм действия используется бета-лактамами, широким классом обычно назначаемых антибиотиков, действие которых часто ослабевает по мере того, как бактерии развивают способы противостоять им. Тем не менее, ученые обнаружили, что один из гумимицинов может быть использован для повторной сенсибилизации бактерий к бета-лактамам, которые они ранее перехитрили.
Синергетические эффектыВ одном эксперименте они подвергли воздействию гумимицина А микробов стафилококка, устойчивых к бета-лактамам, в сочетании с бета-лактамным антибиотиком, и клопы снова погибли. Примечательно, что это сохранялось даже тогда, когда гумимицин А сам по себе оказывал незначительное влияние — результат, который Брэди связывает с тем фактом, что оба соединения действуют, прерывая разные этапы одного и того же биологического пути.«Это все равно, что зажать шланг в двух местах», — говорит он.
Даже если ни один из перегибов не останавливает поток сам по себе, «в конце концов, вода перестанет проходить».Чтобы дополнительно проверить это предположение, Брэди и его коллеги заразили мышей устойчивым к бета-лактамам штаммом Staphylococcus aureus, микробом, который часто вызывает устойчивые к антибиотикам инфекции у пациентов больниц.
Мыши, которых впоследствии лечили смесью, содержащей и гумимицин А, и бета-лактамный антибиотик, жили намного лучше, чем мыши, получавшие только одно или другое лекарство — открытие, которое может указывать на новую схему лечения для людей, инфицированных бета-лактамом. устойчивый S. aureus.Брэди надеется, что это открытие вдохновит ученых на поиск новых молекул в геномах бактерий, которые могут дать аналогичные полезные результаты.
И он надеется применить свои методы ко многим видам бактерий, которые лежат за пределами человеческого микробиома и могут таить в себе свои собственные молекулярные сокровища — не говоря уже о еще большем количестве бактерий, геномы которых еще не секвенированы, но которые, несомненно, будет со временем.