Ученые UNC под руководством Евы Антон, доктора философии, профессора клеточной биологии и физиологии Медицинской школы UNC, показали, как делеция белка APC в клетках-предшественниках приводит к массовому нарушению развития мозга и канонического пути белка Wnt — a сигнальный каскад, который ранее был связан с генами, связанными с аутизмом.«Хотя наши эксперименты проводились на генетических моделях мышей, мутации APC человека были связаны с аутизмом», — сказал Антон, член Центра нейробиологии UNC и нового Центра исследований аутизма UNC. «Эти мутации нарушают способность предков мозга должным образом реагировать на сигналы окружающей среды, необходимые им для деления, а также для генерации и управления нейронами во время развития мозга».Результаты лаборатории Антона последовали за другими исследованиями аутизма, предполагающими, что в некоторых случаях долгий путь к симптомам аутизма начинается, когда нарушается развитие клеток-предшественников в коре головного мозга. Другие исследователи провели генетический анализ людей с аутизмом и обнаружили, что у этих пациентов нарушен путь передачи сигналов Wnt.
Эти два исследования привели Антона к подозрению, что что-то внутри процесса передачи сигналов Wnt в клетках-предшественниках могло быть виновником, и он решил проверить свою гипотезу.В развивающемся эмбриональном мозге Wnt запускает так называемый комплекс деградации внутри цитоплазмы клетки-предшественника. Этот комплекс разрушает белок? -Катенин, тем самым ограничивая способность? -Катенина проникать в ядро. И это важно, потому что по мере деления клеток-предшественников этот контроль доступа? -Катенина к ядру играет важную роль в экспрессии генов и, в конечном итоге, в том, как создаются нейроны и как они направляются в правильное положение в различных частях мозга.
Учитывая важную роль, которую передача сигналов Wnt играет в пролиферации клеток, неудивительно, что передача сигналов Wnt также запускает различные виды рака, как обнаружили другие исследователи.В экспериментах, проводимых Наоки Накагава, доктором наук, докторантом в лаборатории Антона, ученые UNC изучали, что произойдет, если они изменят комплекс деградации. Один белок в этом комплексе — APC. Когда Накагава удалил APC,? -Катенин остался неконтролируемым, запуская нерегулируемые паттерны экспрессии генов в предшественниках.
«Если это произойдет, все развалится», — сказал Антон. «Мозг не формируется должным образом. Нам нужен? -Катенин, чтобы помечать его для разрушения этим белковым комплексом. Если это не так, то Wnt ненормально активирует гены в предшественниках, заставляя их вести себя ненормально».
Когда Накагава уменьшил? -Катенин у мышей, у которых отсутствовал APC, мыши развились нормально. В еще одном эксперименте на мышах с APC команда Антона гиперактивировала? -Катенин независимо от APC, и снова мозг не развивался должным образом. «Это показало нам, что действительно проблемы были вызваны отменой? -Катенина», — сказал Антон. «И именно APC в этом белковом комплексе является ключом к правильной регуляции».Хотя эта работа предполагает, что нейропсихиатрические состояния могут возникать из-за мутаций в эмбриональном мозге, а это означает, что их будет гораздо труднее решить с медицинской точки зрения, Антон говорит, что еще слишком рано говорить, что ничего нельзя сделать для решения проблем передачи сигналов Wnt у предшественников. в связи с его ролью в возникновении аутизма у детей позже.
«Теперь мы хотим сосредоточиться на генах синдромного аутизма», — сказал Антон. «Это гены, которые, как мы знаем, могут вызывать аутизм. Некоторые из этих генов экспрессируются в клетках-предшественниках.
Мы хотим увидеть, вызывает ли нарушение регуляции передачи сигналов Wnt изменения в экспрессии и функции генов синдромального аутизма у человеческих предков», — сказал Антон.Для этого лаборатория Антона начинала с моделей мышей. Если они покажут, что передача сигналов Wnt в предшественниках включает гены аутизма, тогда лаборатория Антона сможет обратиться к человеческим клеткам-предшественникам и вырастить их в «мини-мозги», чтобы изучить, действительно ли затронуты предшественники у пациентов с аутизмом.
Антон добавил: «Хотя дефекты-предшественники нельзя лечить в зрелых нейронах мозга, с помощью таких исследований мы могли бы, по крайней мере, точно определить, что изменилось и что необходимо исправить у людей, у которых развивается аутизм из-за тонких, но важных изменений мозга до рождения».