«Мы оценили влияние ожирения на многочисленные аспекты роста опухоли, прогрессирования и ответа на лечение на нескольких животных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и подтвердили наши результаты на образцах, взятых у больных раком», — говорит Дай Фукумура, доктор медицинских наук, из лаборатории Стила. Биология опухолей в отделении радиационной онкологии MGH, соавтор исследования. «Наряду с обнаружением того, что в опухолях мышей или пациентов с ожирением наблюдаются повышенные уровни адипоцитов или жировых клеток и десмоплазии, которые способствуют прогрессированию опухоли и влияют на реакцию на лечение, мы также определили основную причину».Аденокарцинома протока поджелудочной железы (PDAC) является четвертой ведущей причиной смерти от рака во всем мире, и более половины пациентов с диагнозом PDAC имеют избыточный вес или ожирение.
Среди пациентов с PDAC ожирение более чем вдвое увеличивает и без того высокий риск смерти. Предыдущие исследования группы MGH и других показали, что PDAC характеризуется повышенной десмоплазией — с перепроизводством ткани внеклеточного матрикса звездчатыми клетками поджелудочной железы — что способствует выживанию и миграции раковых клеток и блокирует проникновение химиотерапевтических препаратов в организм. опухоли. Известно, что ожирение само по себе способствует десмоплазии, когда расширение жировой ткани приводит к воспалению и фиброзу, а также к накоплению жира в нормальной поджелудочной железе, что также вызывает воспаление.
Эксперименты команды показали, что повышенная десмоплазия в моделях PDAC у мышей с ожирением была вызвана активацией звездчатых клеток поджелудочной железы через сигнальный путь рецептора антиогензина II типа 1 (AT1). Этой активации способствовало производство интерлейкина-1 бета (ИЛ-1?) Как жировыми клетками, так и иммунными клетками, называемыми нейтрофилами, внутри и вокруг опухолей. Ингибирование передачи сигнала AT1 лозартаном, который используется в клинической практике для лечения гипертензии, снижения десмоплазии, связанной с ожирением, и роста опухолей, а также увеличения ответа на химиотерапию на модели мышей с ожирением, но не у животных с нормальным весом.
Анализ опухолей у пациентов с PDAC показал увеличение десмоплазии и жировых отложений только в образцах пациентов с ожирением, а данные более чем 300 пациентов показали, что избыточный вес был связан со снижением реакции пациентов на химиотерапию.Жоао Инчио, доктор медицины, доктор философии лаборатории Стила, ведущий автор исследования, говорит: «Понимание того, как ожирение влияет на рак поджелудочной железы, может помочь нам определить биомаркеры, такие как масса тела и повышенный уровень фиброза опухоли, которые могут выявить пациентов, для которых блокаторы AT1 или антитела к IL-1? будут наиболее эффективными. Поскольку версии обоих агентов, одобренные FDA, легко доступны, эту стратегию можно легко применить в клинике. Кроме того, включение массы тела в дизайн доклинических исследований исследования могли бы лучше объяснить отсутствие ответа на обычные химиотерапевтические препараты ».
Соавтор исследования Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории Стила, добавляет: «Поскольку большинство пациентов с раком поджелудочной железы имеют избыточный вес или страдают ожирением на момент постановки диагноза, выявление потенциальных терапевтических целей в рамках механизмов, связывающих ожирение с плохим прогнозом рака, является первым. шаг к разработке средств, которые могут нарушить эту ассоциацию и значительно улучшить результаты лечения пациентов. Устранение воспалений и фиброза обещает улучшить клинические исходы у этой основной группы больных раком ».