В настоящее время болезнь находится на угрожающем распространении, отчасти из-за старения населения, и вот-вот станет глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения. Загадочный недуг, впервые описанный более 100 лет назад, остается единственным ведущим убийцей без эффективного лечения, профилактики или лечения.
В новом исследовании исследователи из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний ASU-Banner изучают влияние болезни на функционирование митохондрий — структур, выполняющих множество важных задач, включая снабжение клеток энергией.Новое исследование показывает, что высокотоксичная форма бета-амилоидного белка, известная как олигомерный альфа-бета (ОА?), Нарушает нормальное функционирование митохондрий.
Результатом является роковой каскад событий, который появляется на ранней стадии развития болезни Альцгеймера — за десятилетия до появления клинических симптомов.Наиболее многообещающим открытием в новом исследовании является то, что нейронные клетки человека могут быть защищены от разрушения митохондрий, вызванного OA?, при предварительной обработке специально разработанным соединением, что открывает перспективу для будущего нацеливания на лекарства.
«Митохондрии являются основным источником энергии в клетках мозга, и было показано, что дефицит энергетического метаболизма является одним из самых ранних событий в патобиологии болезни Альцгеймера. Это исследование подтверждает токсичность олигомерного бета-амилоида для митохондрий нейронов и подчеркивает важность защитных соединений. для защиты митохондрий от токсичности олигомерного бета-амилоида », — сказал Диего Мастроени, ведущий автор нового исследования.Результаты исследования представлены в статье «Олигомерный амилоид-бета преимущественно нацелены на нейронные и неглиальные мРНК, кодируемые митохондриями», опубликованный в Интернете компанией Alzheimer’s.
Деменция: Журнал Ассоциации Альцгеймера как статья в прессе исправила доказательство.Разум не в ногуБолезнь Альцгеймера, заболевание, характеризующееся тяжелой потерей памяти, является наиболее распространенной формой деменции.
Большинство случаев БА возникают спорадически, с возрастом, представляющим наибольший риск заболевания. Наследование определенных генов, связанных с заболеванием, также может повышать восприимчивость человека, хотя семейная БА составляет меньшинство случаев БА.При аутопсии в мозге с БА наблюдаются два патологических признака: внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и внеклеточные сенильные бляшки, которые, как правило, возникают в неокортексе, гиппокампе и других подкорковых областях, имеющих решающее значение для когнитивной функции. Эти наблюдения привели к господствующей теории причинности болезни Альцгеймера, известной как амилоидная гипотеза.
Теория указывает на накопление липкого белкового вещества бета-амилоида как на критический фактор, запускающий цепь событий, ведущих к развитию болезни Альцгеймера. В то время как амилоидная гипотеза продолжает оказывать значительное влияние на эту область, все больший консенсус среди исследователей отходит от идеи накопления бета-амилоида как основного события, которое приводит в движение болезнь. Новое исследование сосредоточено на митохондриях, которые в настоящее время интенсивно исследуются на предмет их ранней роли в патологии БА.
Ячейки под штурмомПохоже, что болезнь Альцгеймера избирательно нацелена на нейроны для разрушения, а те, что обнаружены в гиппокампе — области мозга, связанной с памятью, — оказываются особенно уязвимыми.В новом исследовании клетки, известные как пирамидные нейроны, извлеченные из гиппокампа пациентов, умерших от болезни Альцгеймера, демонстрируют заметное снижение экспрессии митохондриальных генов набора, что указывает на их деградацию под действием ОА ?. Снижение экспрессии митохондриальных генов также наблюдалось, когда клетки, принадлежащие к линии клеток нейробластомы человека, подвергались воздействию OA ?.Авторы подчеркивают, что не все типы клеток нервной системы вовлечены в митохондриальную дисфункцию, вызванную воздействием ОА ?. Клетки астроцитов и микроглии гиппокампа, взятые из одного и того же пораженного БА головного мозга, не показали снижения митохондриальной функции. (Астроциты и микроглия выполняют поддерживающие функции в нервной системе, включая снабжение питательными веществами, поддержание химического баланса и восстановление мозга после травмы.)
Теория амилоида и ее недовольствоОдна из проблем амилоидной теории болезни Альцгеймера — ее непоследовательность. Исследователи сообщают, что у некоторых пожилых пациентов с тяжелым бременем амилоидных бляшек в головном мозге отсутствует какой-либо измеримый когнитивный дефицит, в то время как другие пациенты, у которых практически нет накопления амилоида, тем не менее, демонстрируют тяжелую деменцию, похожую на болезнь Альцгеймера.
Самое ужасное, что множество нацеленных на амилоид лекарств, разработанных для лечения болезни Альцгеймера, не принесли никакой пользы пациентам в клинических испытаниях или остановили неумолимое снижение когнитивных функций, вызванное болезнью. Становится все более очевидным, что бляшки и клубки — это поздние стадии разрушительной последовательности событий, кульминацией которых является слабоумие Альцгеймера.Эти факты побудили исследователей искать другие процессы, происходящие на самых ранних стадиях, которые могут запустить болезнь. Одним из наиболее многообещающих направлений новых исследований является гипотеза митохондриального каскада, которая ставит эти доставляющие энергию электростанции клетки в центр действия.
Гипотеза предполагает, что функция митохондрий, которая снижается как естественный признак старения, может быть дополнительно нарушена в присутствии бета-амилоида, в частности, OA?, Который образуется в результате последовательного накопления отдельных единиц Ab. (Миллион или более отдельных единиц Ab могут присутствовать в амилоидных бляшках, которые, наряду с нейрофибриллярными клубками, являются центральными признаками заболевания.) Тот факт, что тяжелый метаболический дефицит является характерной чертой БА, также предполагает участие митохондрий, доставляющих энергию, как вероятные виновники раннего процесса болезни.Боров энергииХотя человеческий мозг составляет всего 2 процента веса тела, на него приходится полные 20 процентов от общего потребления кислорода телом. Эта потребность в энергии в значительной степени обусловлена ??потребностями леса нейронов мозга, которым требуется колоссальное количество энергии для их электрохимической передачи сигналов.
Сильная жажда энергии мозга не прекращается; даже короткие периоды кислородной или глюкозной недостаточности приводят к гибели нейронов.Клетки мозга удовлетворяют большую часть своих потребностей в энергии благодаря энергетическим установкам, находящимся в цитоплазме клетки — митохондриям, которые поставляют эту энергию в виде АТФ.
Помимо того, что митохондрии служат субклеточными органеллами, необходимыми для выработки энергии, обеспечивающей нормальное функционирование клеток, они также контролируют клеточное здоровье и, при необходимости, инициируют запрограммированную гибель клеток или апоптоз.Однако митохондрии уязвимы для различных форм снижения и деградации. Одним из основных факторов, приводящих к их нарушению, является процесс, известный как окислительный стресс.
Это является результатом нарушения баланса между производством активных форм кислорода, известных как свободные радикалы, и антиоксидантной защитой клетки.Когда антиоксидантные механизмы больше не могут идти в ногу с производством активных форм кислорода, экспрессия митохондриальных генов нарушается.
Окислительное повреждение, как известно, происходит задолго до А? образование бляшек, указывающее на митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс при БА как на очень ранних участников процесса болезни.Линии доказательствВ новом исследовании исследователи сравнили нейроны гиппокампа, астроциты и микроглию головного мозга с БА. Они использовали микродиссекцию с помощью лазерного захвата, метод, позволяющий идентифицировать и изолировать каждый конкретный тип клеток, давая гораздо более точную картину изменений, налагаемых болезнью на определенные типы клеток. (Традиционные методы используют гомогенаты ткани мозга, содержащие смесь типов клеток, тем самым стирая специфичные для клеток данные.)
В дополнительных экспериментах группа использовала клетки нейробластомы человека, подвергшиеся воздействию OA ?. По сравнению с нейронами AD, клетки нейробластомы показали аналогичное снижение экспрессии специфических генов, кодируемых митохондриями, — сильное косвенное подтверждение повреждающего воздействия OA? На митохондрии.Перекрывающиеся эффекты на экспрессию генов, отчетливо наблюдаемые в клетках нейробластомы, обработанных как AD, так и OA?, указывают на избирательное воздействие OA? на энергоснабжение нервной системы, открывая дверь для таргетной терапии.В последующих экспериментах человеческие клетки предварительно обрабатывали в лаборатории аналогом CoQ10 (структурное соединение, способное повышать выработку АТФ и ограничивать окислительный стресс) перед воздействием OA ?. Соединение, которое было разработано соавтором исследования и исследователем Biodesign Сидни Хехтом, защищало клетки от деградации митохондриальной функции, обычно вызываемой ОА?, Давая новую надежду на эффективное лечение.
Исследование также устанавливает митохондриальный дефицит, вызванный воздействием ОА? как многообещающее направление для дальнейших исследований в продолжающейся борьбе с этой разрушительной болезнью.