Старые и поврежденные клетки часто подвергаются форме остановки пролиферации, называемой клеточным старением. Эти увядающие клетки увеличиваются в тканях человека с возрастом и, как считается, способствуют возрастному увеличению как рака, так и воспаления. Секреция таких воспалительных соединений, как цитокины, факторы роста и протеазы, называется секреторным фенотипом, связанным со старением, или SASP.
В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Genes & Development, генетическое и фармакологическое ингибирование фермента MLL1 как в клетках человека, так и в мышах предотвращает пагубную активацию реакции на повреждение ДНК, которая вызывает экспрессию SASP.
«Поскольку воспаление, способствующее развитию опухоли, является одним из признаков рака, эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы MLL1 могут быть высокоэффективными противораковыми препаратами как за счет прямого эпигенетического воздействия на гены, способствующие пролиферации, так и за счет ингибирования воспаления в опухоли. микросреды ", — говорит первый автор Брайан Капелл, доктор медицинских наук, научный сотрудник лаборатории Шелли Бергер, доктора философии, Дэниела С. Профессор Очского университета кафедры клеточной биологии и биологии развития, генетики и биологии.
Бергер также является директором программы Penn Epigenetics. Капелл — инструктор и лечащий врач отделения дерматологии, а также научный сотрудник лаборатории Бергера.
Механизм этого ингибирования заключается в прямой эпигенетической регуляции с помощью MLL1 критических генов клеточного цикла, способствующих пролиферации, которые необходимы для запуска ответа на повреждение ДНК в организме.
MLL1 — это фермент, который добавляет метильные группы, чтобы ослабить хроматин, белки, вокруг которых обвивается ДНК, так что часть генома может быть «прочитана» и переведена в белки — его эпигенетическая роль. Однако MLL1 также часто мутирует при многих раковых заболеваниях человека, особенно при раке крови у детей и взрослых.
«Мы показываем, что ингибирование MLL1 блокирует экспрессию воспалительных генов как в стареющих, так и в раковых клетках человека, в том числе полученных от рака груди человека», — сказал Капелл.
Зная, что MLL1 участвует в регуляции клеточного цикла, когда исследователи ингибировали MLL1, гены, способствующие пролиферации, были отключены, а реакция на повреждение ДНК и, как следствие, воспаление было подавлено.
Действительно, в случае применения этого результата для борьбы с раком это желаемый эффект, поскольку усиление воспаления может способствовать как развитию, так и прогрессированию рака.
«При раке это может быть мощным ударом раз-два, блокируя как гены, способствующие пролиферации, так и злокачественное воспаление», — пояснил Капелл. «Можно представить себе прием ингибитора MLL1 в качестве основного лечения, но также и в качестве адъювантной терапии для подавления безудержного воспаления, вызванного лекарствами, такими как химиотерапия. Более предположительно, учитывая, что SASP участвует во многих других возрастных расстройствах, стоит проверить эффекты ингибирования MLL1 на других моделях старения и воспалительных заболеваний."