Ключом к бессмертию является фермент теломераза, который поддерживает здоровье хромосом в часто делящихся клетках. Фермент удлиняет колпачки или теломеры на концах хромосом, которые стираются во время каждого деления клетки.
Когда теломеры становятся слишком короткими, концы слипаются друг с другом, вызывая хаос при делении клетки и в большинстве случаев убивая ее. Открытие теломеразы и ее роли в восполнении колпачков на концах хромосом, сделанное Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер из Калифорнийского университета в Беркли и Джоном Шостаком в Гарвардском университете в 1980-х годах, принесло им Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2009 году.Поскольку теломеры становятся короче с возрастом клеток, ученые предположили, что раковые клетки, которые никогда не стареют, становятся бессмертными за счет включения выработки теломеразы в клетках, которые обычно ее не производят, что позволяет этим клеткам сохранять свои длинные теломеры на неопределенный срок. По оценкам, 90 процентов всех злокачественных опухолей используют теломеразу для достижения бессмертия, а различные предлагаемые методы лечения рака направлены на снижение выработки теломеразы в опухолях.
Новое исследование, в котором изучается процесс иммортализации с использованием клеток, созданных с помощью геномной инженерии, в культуре, а также отслеживается развитие клеток кожи от родинки до злокачественной меланомы, предполагает, что теломераза играет более сложную роль в развитии рака.«Наши результаты имеют значение для того, как рассматривать самые ранние процессы, которые вызывают рак и теломеразу, как терапевтическую мишень.
Это также означает, что роль биологии теломер на очень ранней стадии развития рака сильно недооценивается», — сказал старший автор Дирк Хокемейер. , доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли. «Весьма вероятно, что то, что мы находим в меланоме, справедливо и для других типов рака, что дает основание, чтобы люди более внимательно смотрели на роль раннего укорочения теломер как механизма подавления опухоли при раке».Результаты будут опубликованы в Интернете 17 августа в качестве «первой публикации» журнала Science.
От невуса до ракаХокемейер и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли в сотрудничестве с дерматопатологом Борисом Бастианом и его коллегами из UCSF обнаружили, что иммортализация — это двухэтапный процесс, первоначально вызванный мутацией, которая включает теломеразу, но на очень низком уровне.
Эта мутация находится в промоторе, участке перед геном теломеразы, называемом TERT, который регулирует выработку теломеразы. Четыре года назад исследователи сообщили, что около 70 процентов злокачественных меланом имеют идентичную мутацию в промоторе TERT.
Мутация промотора TERT не генерирует достаточно теломеразы, чтобы увековечить предраковые клетки, но задерживает нормальное клеточное старение, сказал Хокемейер, оставляя больше времени для дополнительных изменений, которые активируют теломеразу. Он подозревает, что уровней теломеразы достаточно, чтобы удлинить самые короткие теломеры, но не сохранить их все длинными и здоровыми.
Если клетки не могут активировать теломеразу, они также не могут увековечиваться и в конечном итоге умирают из-за коротких теломер, потому что хромосомы слипаются, а затем разрушаются при делении клетки. Клетки с мутацией промотора TERT с большей вероятностью активируют теломеразу, что позволяет им продолжать расти, несмотря на очень короткие теломеры.Тем не менее, по словам Хокемейера, уровни теломеразы маргинальны, что приводит к некоторым незащищенным концам хромосом в выживших мутантных клетках, которые могут вызывать мутации и способствовать дальнейшему образованию опухолей.
«До нашей статьи люди могли предположить, что приобретения только этой одной мутации в промоторе TERT было достаточно, чтобы увековечить клетку; что всякий раз, когда это происходит, укорочение теломер исключается из уравнения», — сказал Хокемейер. «Мы показываем, что мутации промотора TERT недостаточно, чтобы остановить укорочение теломер».Однако до сих пор неясно, что вызывает возможную активацию теломеразы, которая увековечивает клетку. Хокемейер говорит, что это вряд ли будет другая мутация, а скорее эпигенетическое изменение, которое влияет на экспрессию гена теломеразы или изменение экспрессии фактора транскрипции или других регуляторных белков, которые связываются с промотором выше гена теломеразы.«Тем не менее, у нас есть доказательства того, что второй шаг должен произойти, и что второй шаг инициируется или происходит в то время, когда теломеры критически короткие и когда теломеры могут быть дисфункциональными и приводить к нестабильности генома», — сказал он.
Оглядываясь назад, не удивительноХотя для большинства видов рака, по-видимому, требуется, чтобы теломераза стала бессмертной, известно, что только от 10 до 20 процентов рака имеют однонуклеотидные изменения в промоторе, расположенном выше гена теломеразы. Однако они включают около 70 процентов всех меланом и 50 процентов всех случаев рака печени и мочевого пузыря.Хокемейер сказал, что доказательства, подтверждающие теорию о том, что мутация промотора TERT активирует теломеразу, всегда противоречили: раковые клетки, как правило, имеют хромосомы с короткими теломерами, но имеют более высокий уровень теломеразы, которая должна производить более длинные теломеры.
Согласно новой теории, в предраковых клетках теломеры короткие, потому что теломераза включена ровно настолько, чтобы поддерживать, но не удлинять теломеры.«Наша газета согласовывает противоречивую информацию о раковых опухолях, несущих эти мутации», — сказал Хокемейер.Открытие также решает другое недавнее противоречивое открытие: люди с более короткими теломерами более устойчивы к меланоме. Причина, по его словам, в том, что если возникает мутация промотора TERT, которая подталкивает предраковое поражение — родинку или невус — к меланоме, у кого-то с короткими теломерами больше шансов, что клетка умрет, прежде чем она активируется. теломераза и увековечивает клетки.
Исследование также включало разработку мутаций промотора TERT в клетках, дифференцированных от плюрипотентных стволовых клеток человека, и прослеживало их прогрессирование в направлении клеточного бессмертия. Результаты были идентичны прогрессированию, наблюдаемому в поражениях кожи человека, полученном у пациентов в Комплексном онкологическом центре семьи Хелен Диллер UCSF и исследованном в Лаборатории клинической геномики рака, которой руководит Бастиан.