Цитоплазматические агрегаты нормального TDP-43 обнаруживаются почти во всех формах бокового амиотрофического склероза (БАС), смертельного нейродегенеративного заболевания, поражающего двигательные нейроны, а также во многих случаях лобно-височной деменции (ЛТД). Агрегация TDP-43 наблюдалась у ~ 97% больных БАС и ~ 45% пациентов с ЛТД. Он также был вовлечен в ряд других нейродегенеративных расстройств, включая, недавно, болезнь Альцгеймера.
Изучение биофизических свойств белка, включая динамику агрегации, затруднено из-за его сильной склонности к агрегации, проблема, которую авторы недавно преодолели, снизив концентрацию солей in vitro. Здесь они использовали различные спектроскопические и микроскопические методы, чтобы подробно охарактеризовать структуру C-концевого прионоподобного домена TDP-43 и то, как белок образует динамические олигомеры посредством взаимодействий домена с отдельными молекулами белка или путем взаимодействия. с нуклеиновой кислотой.
Хотя мутации TDP-43 являются редкой причиной БАС, этот прионоподобный домен является хозяином большинства мутаций, вызывающих БАС TDP-43. Авт. Показали, что эти мутации увеличивают сборку и уменьшают разборку олигомеров, смещая баланс в сторону агрегации в амилоидные фибриллы.
Авторы также обнаружили, что область белка, которая ранее считалась необходимой для токсичности, способствует его ассоциации с мембранами, что может увеличивать склонность к агрегации.Эти результаты дополнительно подчеркивают тонкий баланс между нормальной функцией и патологией для белков, склонных к агрегации, таких как TDP-43, и могут помочь объяснить, как агрегаты немутантного белка образуются при БАС.
Авторы также предполагают, что снижение потенциала ассоциации TDP-43 с мембраной «может представлять собой многообещающую терапевтическую стратегию для лечения нейродегенеративных заболеваний».