Открытие, опубликованное в Nature Communications, имеет важное значение для понимания БАС и sIBM, а также для создания потенциальных методов лечения в будущем.«Мы подозреваем, что избавление от этого аномального скопления TDP-43 может быть потенциальным лечением этих заболеваний», — сказал старший автор исследования Тодд Дж. Коэн, доктор философии, доцент кафедры неврологии в UNC. «В принципе, мы думаем, что этого вспять образования комков можно добиться путем приема инъекционных или пероральных препаратов. Хотя, мы предупреждаем, до этого еще далеко.
Исследовательскому сообществу предстоит еще много работы».TDP-43 обычно работает в ядре клетки. Он связывается с ДНК и с молекулами РНК, транскрибируемыми с ДНК.
Белок, по-видимому, выполняет множество важных функций в регулировании экспрессии генов. Каким-то образом — у людей с sIBM, ALS и некоторыми другими дегенеративными заболеваниями — TDP-43 выходит из ядра в основной объем клетки или цитоплазму, а затем слипается. Потеря TDP-43 из ядра приводит к нарушению нормальной регуляции экспрессии генов. Многие ученые подозревают, что это основная причина гибели пораженных клеток.
При БАС смерть двигательных нейронов приводит к неспособности мозга управлять произвольными мышцами по всему телу. При sIBM дегенерация мышц приводит к мышечной слабости и снижению силы.
В течение многих лет никто не знал, как TDP-43 покинул свое обычное рабочее пространство в ядре клетки. В исследовании 2015 года Коэн и его коллеги обнаружили один возможный фактор: химическую модификацию, известную как ацетилирование.Клетки обычно используют ацетилирование для включения или выключения активности белков.
В 2015 году Коэн и его коллеги сообщили, что ацетилирование в двух точках TDP-43 вызвало отделение белка от РНК. Затем белок переместился в цитоплазму и начал агрегировать.
Это исследование проводилось на клетках, выращенных в лабораторных чашках. Но чтобы подчеркнуть потенциальную связь с заболеванием человека, ученые исследовали двигательные нейроны спинного мозга пациентов с БАС и идентифицировали агрегаты TDP-43, которые ацетилировались таким же образом.«Возможно, ацетилирование TDP-43 обычно работает как« переключатель », который контролирует способность TDP-43 связываться с его мишенями — ДНК и РНК», — сказал Коэн, член Центра нейробиологии UNC.
Если да, то как этот нормальный процесс переключения идет наперекосяк при БАС и других заболеваниях TDP-43, все еще не определено.В рамках нового исследования исследователи изучили влияние ацетилированного TDP-43 на живых животных.
В этом случае они стремились имитировать sIBM у мышей, у которых TDP-43 скапливается в мышечных клетках.Майкл Береман, доктор философии, автор статьи и доцент Государственного университета Северной Каролины, использует масс-спектрометрию для изучения модификаций белков.«Довольно удивительно, что модификация, составляющая 0,1 процента массы белка, может иметь такой пагубный эффект, по сути инициируя процессы, завершающиеся гибелью клеток», — сказал Береман, член Центра здоровья человека и окружающей среды в штате Северная Каролина. «Но это просто подчеркивает, насколько сложной может быть биология болезни. Вполне возможно, что другие модификации этого белка могут действовать аналогичным образом.
Поэтому крайне важно, чтобы мы исследовали это с помощью новых технологий подготовки образцов и масс-спектрометрии».«Я склонен рассматривать sIBM и ALS как результат, по сути, одного и того же патологического процесса, связанного с TDP-43 — эффекта слипания — но в разных типах клеток», — сказал Коэн. «Преимущество изучения sIBM состоит в том, что мышечные клетки намного более доступны, чем мотонейроны, на которые влияет БАС». Как только мы поймем роль TDP-43 в sIBM, мы также сможем изучить этот процесс в нейронах.Он и его команда использовали специальный метод для введения ацетилированных белков TDP-43 непосредственно в мышечные клетки мыши.
В отличие от обычных белков TDP-43, эти ацетилированные белки быстро агрегируют вне ядра. Клетки, нагруженные агрегатами, показали множество особенностей, которые также наблюдаются в sIBM человека.
Исследователи наблюдали клеточные маркеры, указывающие на то, что мышечные клетки активно пытались избавиться от агрегатов TDP-43. Коэн и его команда обнаружили, что они могут усилить эти клеточные защитные механизмы и быстро удалить большинство агрегатов, добавив фактор теплового шока 1 (HSF1), природный белок, который, как известно, работает как главный переключатель для антиагрегационных процессов в клетках. .Команда Коэна теперь надеется идентифицировать соединения, подходящие для использования в пероральных препаратах, которые обладают таким же эффектом против слипания. Береман надеется разработать целевые белковые анализы ацетилированных и убиквитинированных форм TDP-43, чтобы помочь Коэну в скрининге лекарств в качестве меры эффективности лекарств.
«В идеале мы бы дали человеку с sIBM лекарство, которое усиливает эти антиагрегационные системы, и результатом будет удаление агрегатов TDP-43 и, в конечном итоге, восстановление мышечной функции», — сказал Коэн. «Мы надеемся и подозреваем, что аналогичный подход будет работать и для нейронов при БАС».