CAR T-клетки, которые в настоящее время тестируются для лечения злокачественных опухолей B-клеток, нацелены на конкретный белок, присутствующий при лейкемии и лимфоме, но эти иммунные клетки не могут отличить раковые клетки от нормальных клеток, объяснил Купер. Несмотря на то, что такие CAR-Т-клетки атакуют как раковые, так и нормальные В-клетки, побочные эффекты поддаются контролю, чего нельзя сказать о солидных опухолях. «Многие белки, которые присутствуют в солидных опухолях, могут также присутствовать на нормальных клетках, которые жизненно важны для организма.
Таким образом, хотя реципиенты CAR T-клеток могут переносить потерю нормальных B-клеток, они не могут переносить повреждения жизненно важных структур, если они сконструированы "Т-клетки ненадлежащим образом повреждают основные ткани. Из-за этого иммунотерапия на основе Т-клеток CAR еще не может быть полностью безопасной для пациентов с солидными опухолями", — добавил Купер.Чтобы сделать терапию CAR Т-клетками применимой к солидным опухолям, Купер и его коллеги разработали молекулы CAR с пониженным сродством к мишени на солидных опухолях.
Мишенью, которую они выбрали в этом исследовании, был EGFR дикого типа, белок, который присутствует в больших количествах при некоторых формах рака головного мозга, но также обнаруживается на низких уровнях в некоторых нормальных клетках. Эти эксперименты были выполнены доктором философии Хиллари Карузо, будучи аспирантом Купера.Исследователи использовали два моноклональных антитела, цетуксимаб, которое имеет более высокую аффинность к EGFR, и нимотузумаб, который имеет более низкое сродство к EGFR, и из них они сконструировали высокоаффинные Т-клетки цетукс-CAR и низкоаффинные Т-клетки нимо-CAR.
Исследователи протестировали различные CAR Т-клетки на раковых клетках с высоким уровнем EGFR и нормальных клетках с низким уровнем EGFR и обнаружили, что, хотя Т-клетки cetux-CAR убивают как раковые, так и нормальные клетки, Т-клетки nimo-CAR избирательно активируются. только в ответ на раковые клетки, но не на нормальные клетки.Затем исследователи протестировали CAR Т-клетки на мышах, несущих раковые клетки мозга человека, экспрессирующие высокие уровни EGFR, и обнаружили, что цетукс- и нимо-CAR Т-клетки одинаково эффективны в подавлении роста опухоли. Однако Т-клетки цетукс-CAR вызывали значительную токсичность для мышей, приводя к гибели некоторых мышей, тогда как инфузированные Т-клетки нимо-CAR были безопасными. Исследователи дополнительно протестировали новые CAR Т-клетки на мышах, несущих клетки, которые имели низкие уровни EGFR (чтобы имитировать нормальные человеческие клетки), и обнаружили, что в отличие от цетукс-CAR Т-клеток, nimo-CAR Т-клетки не влияли на рост этих клеток. клетки.
В интервью Купер сказал: «Целью исследования было заставить CAR-экспрессирующие Т-клетки отличать друг от друга. Мы хотели предоставить CAR Т-клеткам улучшенную возможность нацеливания на белок, который сверхэкспрессируется на раковой клетке, и сохранить нормальный уровень. клетки, которые также могут иметь тот же белок, но на более низком уровне.
«Мы думаем, что это обеспечивает прогресс в области терапии CAR Т-лимфоцитами, потому что до сих пор акцент с точки зрения активации Т-клеток был на внутриклеточной части конструкции CAR, что привело к развитию второго и третьего поколений. CAR с разными способностями передавать сигналы Т-клеткам. Наше исследование показало, что еще одна возможность состоит в том, чтобы настроить внеклеточную часть CAR, которая стыкуется с опухолью, регулируя ее сродство к целевому белку », — сказал Купер.
По словам Купера, эта технология может быть использована для разработки CAR Т-клеток, которые могут быть точно настроены для воздействия на другие сверхэкспрессированные раковые белки, помимо EGFR. «Важным производным этого исследования является то, что теперь ученые могут настраивать или модулировать сродство CAR Т-клетки, чтобы удовлетворить потребности данной опухоли».