Спинномозговая жидкость служит амортизатором между органом и черепом, устраняя отходы и выполняя другие функции, важные для неврологического здоровья. В головном мозге есть четыре пространства, или желудочки, по которым течет спинномозговая жидкость.
Гидроцефалия может быть опасной, когда чрезмерное количество спинномозговой жидкости расширяет пространство между желудочками и создает давление на ткани мозга. У людей гидроцефалия может вызывать множество неврологических заболеваний: нарушение равновесия и координации, потерю памяти, головные боли и помутнение зрения и даже повреждение головного мозга.
«В большинстве случаев гидроцефалия вызывается физическим блокированием потока спинномозговой жидкости, так называемой обструктивной гидроцефалией. Вместо этого мы продемонстрировали, что нарушение работы определенных генов — Dishevelleds (гены Dvl) — вызывает гидроцефалию у нашей мыши. «Эти гены регулируют точное расположение и выравнивание ресничек внутри эпендимных клеток, которые перемещают спинномозговую жидкость по всему мозгу», — сказал Виншоу-Борис, доктор медицинских наук, Джеймс Х. Джуэлл, доктор медицинских наук, профессор генетики и заведующий кафедрой генетики и генетики.
Геномные науки, Медицинский факультет Западного резервного университета Кейса. «Это открытие открывает путь к более целенаправленным исследованиям, чтобы определить, могут ли подобные механизмы вызывать гидроцефалию у людей».Ученые все еще находятся на начальной стадии понимания различных причин и видов гидроцефалии. В некоторых случаях корневые источники являются генетическими; в других случаях скопление жидкости связано с осложнениями, вызванными преждевременными родами.
Этот проект раскрывает один из способов, которым генетические факторы способствуют возникновению этого состояния.Виншоу-Борис начал это совместное исследование, будучи профессором педиатрии в Институте генетики человека и Центре регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF), прежде чем приехать в Кейс Вестерн Резерв в Июнь 2013 г. В этом проекте по гидроцефалии он вместе с другим главным соисследователем, Артуро Альварес-Буйлла, доктором наук, профессором неврологической хирургии, и заведующим кафедрой неврологической хирургии Хизер и Мелани Масс, UCSF, провел исследование, которое доказало свою эффективность. у мышей, что гены Dvl регулируют расположение и полярность ресничек в эпендимных клетках, выстилающих желудочки мозга.Ресничка — это тонкий бугорок, выходящий из множества клеток. В эпендимных клетках множественные реснички выступают из каждой клетки в виде пучка или участка, который напоминает хвост лошади при ударах для эффективного перемещения спинномозговой жидкости.
Каждая ресничка должна быть закреплена, иметь правильный размер и форму, правильно размещена и выровнена по отношению к другим ресничкам внутри той же клетки, а также необходимо выравнивание ресничек между клетками, чтобы реснички бились с точностью для достижения правильного движения жидкости в клетке. правильное направление. Все дело в отличной организации: неправильный размер, форма или угол поворота пучка ресничек будет препятствовать плавному и правильному направленному потоку спинномозговой жидкости.Работа на мышах, проведенная Шинья Охата, доктором философии, и Джином Накатани, доктором философии, соавторами, которые работали в лабораториях Альварес-Буйлла и Виншоу-Борис, соответственно, и их коллегами продемонстрировала, насколько нормальные мыши по сравнению с мышами с дефицитом Dvl жили с точки зрения функция ресничек. Они исследовали реснички эпендимных клеток нормальных мышей и обнаружили, что реснички хорошо организованы и правильно расположены внутри эпендимных клеток и между ними.
Исследователи даже наблюдали в режиме реального времени с помощью флуоресцентных изображений, насколько сложно организованные реснички качаются, перемещая жидкость обычным образом.У Dvl-дефицитных мышей имелись реснички, которые были дезорганизованы и размещены неправильно, и потому, что их полярность была нарушена, и, в свою очередь, отсутствовал плавный ток жидкости.
Одна группа мышей имела дефицит пяти из шести копий генов Dvl на протяжении всего развития мозга, а другая группа мышей имела такой же дефицит Dvl, индуцированный только во взрослом возрасте. У Dvl-дефицитных мышей было довольно нормальное развитие мозга на протяжении всего периода созревания от рождения до взрослого возраста, но когда они стали взрослыми, началась гидроцефалия. Организация эпендимных клеток, количество базальных тел и ресничек, а также частота движения ресничек были нормальными у у этих Dvl-дефицитных мышей, но полярность в расположении ресничек внутри и между эпендимными клетками была дефектной из-за дефектной полярности базальных телец, которые закрепляют реснички. Бьющимся ресничкам не хватало координации и способности эффективно перемещать спинномозговую жидкость.
Флуоресцентное изображение выявило вялый поток спинномозговой жидкости у Dvl-дефицитных мышей.В другой группе мышей нормальная организация и полярность ресничек изменились, когда дефицит гена Dvl был индуцирован во взрослом возрасте. Некогда нормальное размещение пучков ресничек внутри эпендимных клеток начало смещаться у этих мышей таким образом, что искажается биение ресничек и движение спинномозговой жидкости, вызывая гидроцефалию. Это открытие показало, что активность гена Dvl необходима для поддержания структуры, которая поддерживает соответствующую полярность биения ресничек.
«Если базальный якорь всех ресничек выровнен и указывает в одном направлении, реснички будут правильно поляризованы и скоординированы в своих движениях», — сказал Виншоу-Борис. «С другой стороны, если якорь базального тела не выровнен должным образом, возникнут проблемы с полярностью ресничек и пучков ресничек. В конечном итоге это приводит к тому, что реснички бьются в неправильном направлении и не перемещают спинномозговую жидкость».
Эти результаты демонстрируют, что непрерывно функционирующие гены Dvl необходимы для правильной плоской клеточной полярности подвижных ресничек эпендимных клеток.«Наши результаты показывают, что эта критическая функция генов Dvl может играть ключевую роль в движении спинномозговой жидкости, чтобы предотвратить развитие гидроцефалии», — сказал Виншоу-Борис. «Выявление новой причины гидроцефалии на животной модели будет стимулировать дальнейшие научные исследования, чтобы узнать, участвует ли этот путь плоской клеточной полярности в гидроцефалии человека».