Незадолго до того, как Ван получил этот звонок, он опубликовал статью в Nature Medicine (2016), в которой он и его коллеги показали, что симптомы БАС у мышей могут быть полностью обращены инфузией низкомолекулярного пептида PM1. Ван показал, что PM1, ингибитор мутировавшего, дисфункционального белка, ДНК-связывающего белка TAR 43 (TDP-43), может облегчить митохондриальную дисфункцию и потерю нейронов, а также может значительно улучшить моторную и когнитивную функцию у ранее ослабленных мышей.Ванга беспокоит тот факт, что PM1 не является жизнеспособным лекарством для людей и что он пока не может протянуть руку помощи обеспокоенному отцу. Однако он уверен, что существуют другие безопасные и эффективные препараты, которые могут имитировать действие PM1.
Ему просто нужно найти его в спешке.Команда Вана опубликовала исследование в январском выпуске журнала Molecular Therapy за 2017 год, которое, как считается, подтверждает актуальность этого нейротоксического пути, согласно сопроводительной редакционной статье Элоизы Худри, доктора философии, из отдела исследования болезни Альцгеймера в Гарвардской медицинской школе. Эта статья также подтверждает ингибирование TDP-43 как жизнеспособный терапевтический вариант для лечения неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера.
В настоящее время большинство ученых не видят связи между БАС и болезнью Альцгеймера, лобно-височной деменцией (ЛВД) или другими видами деменции. Медицинское сообщество на протяжении десятилетий приписывало симптомы некоторых из этих заболеваний накоплению амилоидных бляшек в головном мозге.
В статье Nature Medicine Ван и его коллеги описали накопление TDP-43 в митохондриях нейронов мышей с БАС и ЛТД. Было обнаружено, что мутации, связанные с обоими заболеваниями, связаны с локализацией TDP-43 в митохондриях. Это важное открытие указывает на общую причину неврологических заболеваний, таких как деменция, и заболеваний двигательных нейронов, таких как БАС и болезнь Паркинсона.
Группа Ванга обнаружила, что TDP-43 дикого типа (WT) и мутантный TDP-43 преимущественно связываются с транскрибируемыми митохондриями информационными РНК, которые кодируют субъединицы дыхательного комплекса I ND3 и ND6, нарушают их экспрессию и вызывают разборку комплекса I. Затем они обнаружили, что подавление митохондриальной локализации TDP-43 устраняет индуцированную WT и мутантным TDP-43 митохондриальную дисфункцию и потерю нейронов, а также улучшает фенотипы трансгенных мутантных мышей TDP-43. Исследования Ванга связывают токсичность TDP-43 напрямую с митохондриальной биоэнергетикой и предполагают, что нацеливание на TDP-43 может обеспечить многообещающий терапевтический подход в лечении этих явно несопоставимых заболеваний.«Результат поразил всех в моей лаборатории», — сказал Ван. «Даже у мышей с тяжелыми двигательными и когнитивными нарушениями симптомы заболевания быстро улучшались после инфузии пептида PM1. Ранее сумасшедшие мыши смогли снова научиться лабиринту, а те, у кого были серьезные двигательные нарушения, вскоре смогли нормально ходить. быть чудесным.
Мы были ошеломлены ».Чтобы быстро найти лекарство, которое может безопасно воспроизводить эффекты PM1, Ван и его коллеги исследуют библиотеку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, состоящую из 700 одобренных орфанных лекарств.
Команда разработала анализ, который быстро выявляет влияние этих препаратов на накопление TDP-43. Как только кандидат будет идентифицирован, путь в клинику будет значительно упрощен, поскольку лекарства уже одобрены FDA.
«Это будет намного быстрее и дешевле, чем создание нового лекарства, его тестирование, получение одобрения FDA и вывод на рынок», — сказал Ван. «Мы знаем, что потенциально можем помочь миллионам людей, если сможем найти лекарство, которое безопасно и эффективно уничтожает TDP-43. Наш самый экономичный и эффективный способ сделать это быстро — это тщательно изучить библиотеку FDA».
Работа Вана привлекла внимание Фонда открытия лекарств при болезни Альцгеймера (ADDF). Недавно он получил крупный грант в поддержку проекта, который ADDF называет «Митохондриальный TDP-43 как новая терапевтическая мишень для FTD».
Ван и его коллеги стремятся превратить свои открытия в методы лечения.Ван начал разработку небольших белков, которые предотвращают попадание TDP-43 в митохондрии нервных клеток человека, и имеет заявленный патент на терапевтическую молекулу, используемую в исследовании.В настоящее время лечения БАС или ЛВД не существует.
По данным Ассоциации БАС, средняя продолжительность жизни людей, у которых впервые был диагностирован БАС, составляет всего три года.