Ученые из Медицинского центра детской больницы Цинциннати сообщают о своих выводах в исследовании, опубликованном в Интернете 1 октября изданием Nature. В исследовании авторы использовали макрофаги, тип иммунных клеток, которые помогают собирать и удалять использованные молекулы и клеточный мусор из организма.
Они трансплантировали нормальные или генно-скорректированные макрофаги в дыхательные пути мышей, которые были выведены для имитации наследственной формы человеческого заболевания, называемого наследственным легочно-альвеолярным протеинозом (hPAP). Лечение как нормальными, так и генно-скорректированными макрофагами вылечило болезнь у мышей.«Это важные открытия с потенциальными последствиями, выходящими за рамки лечения редкого заболевания легких», — сказал Брюс Трапнелл, доктор медицины, старший автор и врач отделения неонатологии и биологии легких в Cincinnati Children’s. «Наши результаты подтверждают концепцию трансплантации легочных макрофагов (PMT) в качестве первой специфической терапии для детей с hPAP»«Результаты также выявили механизмы, регулирующие количество и фенотип макрофагов в крошечных воздушных мешочках легких (называемых альвеолами) при здоровье и болезнях», — сказал Такудзи Судзуки, доктор медицинских наук, первый автор исследования и ученый из отдела неонатологии. и легочная биология в Детском Цинциннати.
Судзуки и Трапнелл открыли hPAP в Cincinnati Children’s и впервые сообщили о нем в 2008 году. При hPAP воздушные мешочки заполняются сурфактантом, веществом, которое вырабатываются легкими для снижения поверхностного натяжения и сохранения воздушных мешочков открытыми.
У детей с hPAP есть мутации в генах рецептора GM-CSF альфа или бета (CSFR2RA или CSFR2RB). Эти мутации снижают способность альвеолярных макрофагов удалять использованное сурфактант из легких этих детей.
Использованное сурфактант накапливается в легких, заполняя альвеолы ??и вызывая затрудненное дыхание или дыхательную недостаточность. Единственным современным методом лечения этих детей является промывание всего легкого, инвазивная процедура промывания легких, проводимая под общим наркозом. Хотя процедура работает, она носит временный характер, ее необходимо часто повторять, что создает проблемы для качества жизни пострадавших детей.Предыдущие исследования тестировали трансплантат костного мозга (BMT) для лечения мышиных моделей hPAP, который включает миелоабляцию или использование радиации и / или химиотерапии для разрушения существующего костного мозга.
BMT был эффективен у мышей, но у людей приводил к смерти до того, как новый костный мозг вырос и расширился (так называемое приживление) у пролеченных пациентов.Трапнеллу и Сузуки было предложено протестировать новую терапию трансплантации макрофагов в результате исследований, показывающих, что резидентные популяции макрофагов (например, проживающие в легких) могут самоподдерживаться без необходимости регенерации клеток непосредственно из костного мозга.
Результаты показали, что естественно здоровые макрофаги и генно-скорректированные макрофаги одинаково хорошо помогали в коррекции заболевания у мышей.У мышей, имитирующих hPAP, у которых отсутствовала экспрессия мышиного гена — Csf2rb, исследователи использовали вирусный вектор для доставки правильной версии Csf2rb к аномальным альвеолярным макрофагам, взятым у животных. Затем генно-скорректированные клетки вводили обратно мышам путем прямой инстилляции в легкие.Исследователи сообщают, что лечение было безопасным, хорошо переносилось животными, и что одно введение позволило скорректировать заболевание легких, нормализовать биомаркеры, связанные с заболеванием, и предотвратить смертность от конкретного заболевания в течение как минимум одного года.
Хотя стратегия генной / клеточной терапии оказалась весьма успешной на лабораторных мышах, авторы подчеркнули, что необходимы дополнительные исследования и испытания, прежде чем терапию можно будет протестировать на людях. Они все равно должны подтвердить точную фармакокинетику или то, как организм обрабатывает терапию после ее введения. Также необходимы данные, которые помогут определить соответствующие уровни дозировки и продолжительность лечения после лечения.
Необходимые доклинические исследования в настоящее время продолжаются, и планируется проведение исследований на людях.