Впервые исследователи обнаружили, что определенный фермент может «пометить» определенные типы аномальных белков, чтобы отправить их в сгустки, где они могут быть менее токсичными для клетки.«Мы обнаружили новый молекулярный механизм, лежащий в основе нейродегенерации», — сказал Клаудио Жоазейро, доцент кафедры клеточной и молекулярной биологии в TSRI и старший автор нового исследования. «Это может привести к новой диагностике или новым терапевтическим подходам, особенно к БАС».Исследование, которое было недавно опубликовано в журнале eLife, дает новый взгляд на роль белковых комков, которые долгое время ассоциировались с некоторыми типами неврологических заболеваний.
Как поймать опасные белкиКлетки состоят из миллионов белков, которые выполняют жизненно важные функции. С таким количеством игроков в ячейке легко представить, что иногда что-то идет не так.При БАС генетические мутации могут приводить к тому, что нервные клетки накапливают аномальные белки и в конечном итоге умирают, что приводит к таким симптомам, как мышечная слабость и паралич.
Чтобы разработать лечение БАС, исследователи изучали способность клетки выявлять и уничтожать аномальные белки, пока не стало слишком поздно. В 2009 году исследование Жоазейро и его коллеги Стива Кея, ныне президента TSRI, показало, что мутации фермента под названием листерин (Ltn1) вызывают у мышей симптомы, подобные БАС. Затем, в 2010 году, исследование Жоазейро и Марио Бенгтсона, бывших докторантов TSRI, а ныне доцента Университета Сан-Паулу, Бразилия, обнаружило, что Ltn1 может идентифицировать аномальные белки, которые застряли в рибосоме. клеточная структура, которая собирает новые белки.«В море нормальных белков эти ферменты могут определять, какие из них потенциально токсичны», — сказал Жоазейро.
Хотя Ltn1 маркирует аномальные белки в рибосоме для разрушения, по какой-то причине он не улавливает их все. Это заставило исследователей поверить в то, что другой фермент в более крупном комплексе контроля качества, связанном с рибосомами, может быть важен для улавливания других неудачников.
Глыбы могут действовать как ловушкиИспользуя дрожжевые клетки и методы молекулярной генетики, биохимии и флуоресценции клеток, команда обнаружила, что еще одна субъединица комплекса контроля качества, связанная с рибосомами, называемая Rqc2, атакует, чтобы «пометить» аномальные белки, которые Ltn1 пропускает.
Однако, будучи помеченными таким альтернативным способом, белки не сразу становятся мишенями для разрушения, а образуют сгустки или агрегаты.«Это первое доказательство того, что белки помечены для агрегации», — сказал научный сотрудник TSRI Рио Йонаширо, который был одним из первых авторов исследования с Эрихом Б. Тахара, ранее работавшим в TSRI, а сейчас работающим в Федеральном университете Минас-Жерайса в Бразилии. .Исследователи считают, что сгустки могут действовать как ловушки, чтобы отдельные аномальные белки не мешали нормальным белкам. Белки, собранные в комки, также могут быть легче разрушены клеткой.
Новые результаты помогают объяснить, почему у мышей, о которых известно, что у них есть мутации в генах, кодирующих комплекс контроля качества, связанный с рибосомами, с возрастом также проявляются симптомы, подобные БАС. Этим мышам может просто не хватать ферментов, необходимых для поддержания адекватного контроля качества белка.
В одном сценарии мутации в комплексе, предотвращающие образование защитных скоплений, могут быть токсичными. В другом случае мутации, приводящие к образованию слишком большого количества комков, также могут быть вредными.
«Поскольку у всех нас есть ферменты, которые мы изучали, мы думаем, что очень вероятно, что этот процесс будет иметь отношение и к человеческим болезням», — сказал Жоазейро.Исследователи планируют продолжить изучение роли белковых агрегатов и молекулярных механизмов, которые приводят к БАС.