«Когда дело доходит до разработки новых и более эффективных способов лечения ИМП, существует насущная, неудовлетворенная потребность», — говорит Скотт Халтгрен, профессор молекулярной микробиологии Хелен Л. Стоувер в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, которая курировала исследование. Из 10 миллионов случаев ИМП в США ежегодно примерно 1 миллион — это хронические рецидивирующие случаи. Эти случаи вызывают особую озабоченность, говорит Халтгрен, потому что они часто связаны с бактериями, которые стали устойчивыми к нескольким антибиотикам, используемым для борьбы с этими инфекциями.«Это исследование дает нам лучшее понимание механизма, с помощью которого бактерии могут колонизировать мочевыводящие пути», — говорит Халтгрен. «Подобно электрику, у нас есть молекулярная схема процесса, и мы можем попытаться найти узел, чтобы замкнуть патогенный каскад».
Лаборатория Халтгрена изучает уропатогенные бактерии E. coli (UPEC), вызывающие подавляющее большинство ИМП. Одна бактерия UPEC может иметь сотни крошечных волосоподобных структур, называемых пили типа 1, которые помогают ей прикрепляться к стенкам мочевого пузыря.
Кончики пилей сделаны из адгезина FimH, белка, который плотно связывается с молекулой сахара маннозы, украшающей внешнюю поверхность клеток мочевого пузыря. Это приложение вызывает бактериальную инвазию этих клеток.«Как только бактерии смогут проникнуть в эту эпителиальную клетку мочевого пузыря, она становится безопасным убежищем, где бактерии быстро размножаются и получают плацдарм для инфекции в мочевом пузыре», — говорит Халтгрен.
Его группа внимательно изучила сборку этих структур пилей, которые являются ключом к инфекции. Поскольку бактерии, обнаруженные в моче человека, часто не имеют этих пилей, команда Халтгрена задалась вопросом, может ли что-то в самой моче заставляет бактерии останавливать сборку этих структур.
Сборка пилуса контролируется целым набором генов, называемых опероном fim, которые могут переключаться в фазы ВКЛ или ВЫКЛ различными сигналами.Когда исследователи изучили UPEC, выращенный в моче человека у здоровых людей, они обнаружили, что что-то в моче переключило все fim-опероны в режим OFF и удерживало их там. Однако, если бактерии UPEC уже были прикреплены через FimH к клеткам мочевого пузыря, выращенным в лабораторной посуде, моча теряла этот эффект.
При дальнейшем осмотре команда также обнаружила, что неизвестные факторы в моче препятствуют способности бактериального белка FimH прикрепляться к клеткам. Кроме того, когда функция FimH нарушается другими способами — генетической мутацией или химическим ингибированием — это нарушение также заставляет генетический механизм переключаться в фазу выключения, предотвращая дальнейшее образование ворсинок.
«Это был один из больших сюрпризов», — говорит Халтгрен. «Это как если бы бактерии чувствовали, что у них есть нефункциональный адгезин, и выключают всю сборку для производства пилуса». Это выявляет критическую слабость способности этого патогена инфицировать.«Основываясь на мышиной модели, сутью всего каскада инфекций является прикрепление FimH. Если у вас его нет, бактерии не могут прилипнуть к мочевому пузырю, вторгнуться или вызвать инфекцию», — отмечает Халтгрен.
Это означает, что такие препараты, как маннозиды, химические ингибиторы, которые блокируют прикрепление FimH к клеткам, могут работать еще более эффективно, если также отключить экспрессию гена пилуса. Такие лекарства блокируют прикрепление и вторжение бактерий, поэтому организм может просто вымыть их с потоком мочи.
Халтгрен предупреждает, что будет очень сложно определить, применимы ли результаты лабораторных исследований к пациентам-людям. Но если это так, говорит Халтгрен, это даст разработчикам лекарств мощный, не содержащий антибиотиков способ борьбы с UPEC: «FimH может стать ахиллесовой пятой ИМП».