Рак — вторая по частоте причина смерти во всем мире. До недавнего времени шансы на излечение пациентов, страдающих метастатическим раком, были низкими, поскольку при таком раке хирургическое удаление отдаленных метастазов в различных органах или их местное лечение с помощью лучевой терапии обычно были безуспешными. Точно так же использование химиотерапии ограничено ее токсическими системными побочными эффектами. Иммунотерапия опухолей используется в течение нескольких лет, и пациенты с определенными метастатическими формами рака демонстрируют хороший ответ на это лечение.
Эти иммунотерапевтические методы, также называемые ингибиторами контрольных точек, позволяют собственной иммунной системе организма лучше обнаруживать и уничтожать раковые клетки. Проблема в том, что со временем раковые клетки становятся устойчивыми к срабатывающим иммунным ответам.
Теперь исследователи из Цюрихского университета и Университетской клиники Цюриха обнаружили механизм, который играет центральную роль в развитии этого сопротивления.Иммунные клетки не обнаруживают устойчивые раковые клеткиРаковые клетки вырабатывают резистентность за счет подавления функций, которые иммунные клетки используют для обнаружения раковых клеток. К ним относится презентация опухолевого антигена с помощью так называемых молекул MHC класса I. Эти молекулы представляют опухолеспецифические пептиды на поверхности раковых клеток, так что они становятся видимыми для иммунных клеток, более конкретно для Т-клеток.
Кроме того, раковые клетки производят специфические иммунные молекулы и запускают иммуносупрессивные процессы. Взаимодействие этих изменений делает раковые клетки практически невидимыми для иммунных клеток, в результате чего иммунотерапия становится неэффективной. «Основные механизмы этих изменений до сих пор были в значительной степени неизвестны», — говорит Лукас Зоммер, профессор анатомии в Цюрихском университете.
Улучшенный противоопухолевый эффект за счет ингибирования эпигенетического контрольного белкаКоманда, возглавляемая Онуром Бойманом, директором отделения иммунологии университетской клиники Цюриха, теперь обнаружила, что эпигенетический контрольный белок Ezh2 играет центральную роль в том, как раковые клетки развивают эту устойчивость. Используя модели на животных, исследователи продемонстрировали, что опухолевая масса изначально уменьшается во время лечения злокачественной кожной меланомы кожи ингибиторами контрольных точек или иммуностимулирующей терапии интерлейкином-2.Однако со временем клетки рака кожи продуцируют больше Ezh2.
В результате подавлялись антигенпрезентирующие молекулы MHC класса I и антигены, специфичные для кожной меланомы кожи, при одновременном повышении активности иммуносупрессивных модулей, сдерживающих иммунные клетки. Таким образом, раковые клетки кожи стали практически невидимыми для иммунной системы и снова начали бесконтрольно размножаться. «Как только мы заблокировали активность эпигенетического регулятора Ezh2 с помощью фармакологического ингибитора, эффективность иммунотерапии повысилась», — говорит Онур Бойман. «Массы опухоли уменьшились более значительно, и выживаемость без опухолей увеличилась».