В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи показывают, что необычный повторяющийся элемент ДНК на неактивной X-хромосоме на самом деле важен для общей трехмерной структуры этого генетического феномена, специфичного для женщин.Это то, что доцент биологических наук из бывшего СССР Брайан Чедвик описывает как «черный ящик геномной биологии».«Эти повторяющиеся элементы — одна из неизвестных в нашем геноме», — сказал Чедвик. «Никто не знает, откуда они произошли и почему мы сохранили их, но обычно это указывает на то, что они выполняют некоторые, пока неизвестные важные функции.
Повторы на Х-хромосоме особенно интригуют, потому что они не ведут себя так, как другие последовательности ДНК. делать."Почти у всех самок млекопитающих есть две Х-хромосомы. Однако одна из хромосом почти полностью инактивирована, а это означает, что большинство генов в хромосоме не обязательно диктуют биологическую функцию.
Поскольку подавление этой хромосомы важно для женского развития, ученые давно пытались понять, как это достигается и поддерживается.Хотя большая часть хромосомы находится в безмолвном состоянии, есть части, которые не действуют.
Что уникально в большинстве этих частей, так это то, что они имеют необычные повторяющиеся последовательности, включая в одном месте обширный тандемный повтор, называемый DXZ4.Подобные большие повторы существуют где-то еще на других хромосомах, и по крайней мере один напрямую участвует в возникновении общей формы мышечной дистрофии, а другой связан с шизофренией. Но почему Х-хромосома содержит эти повторы и что они делают, оставалось загадкой.
Более ранняя независимая работа обеих групп показала, что эти повторяющиеся элементы часто контактируют друг с другом исключительно на неактивной хромосоме, создавая то, что доцент Бэйлора и директор Центра геномной архитектуры Эрез Либерман Эйден назвал «супер петлями».Когда Чедвик увидел, насколько дополняют друг друга исследования Эйдена, он предложил им объединиться, чтобы вместе решить вопрос о функции.
В своей последней работе исследователи также сообщают, что DXZ4 участвует в образовании супер петель на неактивной Х-хромосоме у макак-резусов и мышей.«В принципе, присутствие DXZ4 на одном конце человеческих суперцепей могло быть совпадением», — сказал Эйден, который также является преподавателем Университета Райса в области компьютерных наук и Центра теоретической биологической физики. «Но тот факт, что DXZ4 находится на месте супер петель у всех трех видов, был решающим ключом к разгадке».Чедвик и Эйден применили передовые методы геномной инженерии для удаления DXZ4 из неактивного X, создав одну из крупнейших искусственно созданных делеций в человеческих клетках на сегодняшний день, а затем применили инновационные подходы и микроскопические методы, чтобы увидеть, что именно произойдет, если это не произойдет. не существует.Делеция вызвала серьезное изменение формирования хромосомы — она ??вызвала коллапс трехмерной структуры неактивной X-ДНК.
«В отсутствие этого повтора он значительно изменяет укладку и организацию Х-хромосомы», — сказал Чедвик. «Он впервые показал, что это необходимо для правильной трехмерной структуры хромосомы человека».«Мы вступаем в захватывающую новую эру геномики», — сказал Чедвик. «Мы много знаем об основной экспрессии генов и структуре генов.
Но чего мы не знаем, так это того, как все работает в трехмерном пространстве в ядре. Вооруженные этими новыми ресурсами геномной инженерии и современной высокопроизводительной геномной инструменты анализа, впервые разработанные такими лабораториями, как лаборатория доктора Эйдена, мы только начинаем разбираться в этом ».