В здоровых клетках TRAP-1 является важным регулятором метаболизма и, как было показано, регулирует выработку энергии в митохондриях, органеллах, которые генерируют химически полезную энергию для клетки. В митохондриях раковых клеток повсеместно происходит избыточное производство TRAP-1.Отчет команды Wistar, опубликованный в журнале Cell Reports, показывает, как «нокаутные» мыши, выведенные из-за недостатка белка TRAP-1, компенсируют эту потерю, переключаясь на альтернативные клеточные механизмы выработки энергии.
«Мы видим это поразительное изменение у мышей с нокаутом TRAP-1, у которых меньше признаков старения и у них меньше шансов заболеть раком», — сказал Дарио С. Альтиери. Доктор медицины, Роберт и Пенни Фокс, заслуженный профессор и директор Онкологического центра, назначенного Национальным институтом рака Института Вистар. «Наши результаты дают неожиданное объяснение того, как TRAP-1 и родственные белки регулируют метаболизм в наших клетках».«Обычно мы связываем перепрограммирование метаболических путей с заболеваниями человека, такими как рак», — сказал Алтьери. «Мы не ожидали увидеть более здоровых мышей с меньшим количеством опухолей».
Альтиери и его коллеги создали мышей с нокаутом TRAP-1 в рамках продолжающегося исследования их нового препарата, гамитриниба, который нацелен на белок в митохондриях опухолевых клеток. TRAP-1 является членом семейства белков теплового шока 90 (HSP90), которые являются «шаперонными» белками, которые направляют физическое образование других белков и выполняют регуляторную функцию в митохондриях. Опухоли используют белки HSP90, такие как TRAP-1, чтобы помочь пережить терапевтическую атаку.
«В опухолях потеря TRAP-1 является разрушительной, вызывая множество катастрофических дефектов, включая метаболические проблемы, которые в конечном итоге приводят к гибели опухолевых клеток», — сказал Алтьери. «Мыши, у которых изначально отсутствует TRAP-1, имеют три недели в утробе матери, чтобы компенсировать потерю белка».Исследователи обнаружили, что у их мышей с нокаутом потеря TRAP-1 приводит к неправильной укладке митохондриальных белков, что затем запускает компенсаторную реакцию, заставляющую клетки потреблять больше кислорода и метаболизировать больше сахара. Это заставляет митохондрии мышей с нокаутом производить нерегулируемые уровни АТФ, химического вещества, используемого в качестве источника энергии для питания всех повседневных молекулярных реакций, которые позволяют клетке функционировать.Эта повышенная митохондриальная активность фактически вызывает умеренное усиление окислительного стресса («повреждение свободных радикалов») и связанное с ним повреждение ДНК.
Хотя повреждение ДНК может показаться контрпродуктивным для долголетия и хорошего здоровья, низкий уровень повреждения ДНК фактически снижает пролиферацию клеток — замедляя рост, чтобы позволить естественным механизмам восстановления клетки вступить в силу.Согласно Альтиери, их наблюдения обеспечивают механистическую основу для роли молекул шаперонов, таких как HSP90, в регуляции биоэнергетики в митохондриях — как клетки производят и используют химическую энергию, необходимую им для выживания и роста. Их результаты объясняют некоторые противоречивые данные в научной литературе относительно регуляции биоэнергетики и наглядно показывают, как могут возникнуть компенсаторные механизмы, когда эти молекулы шаперонов исключены из уравнения.
«Наши результаты подтверждают доводы в пользу нацеливания HSP90 на опухолевые клетки, но они также открывают ряд увлекательных вопросов, которые могут иметь значение для метаболизма и долголетия», — сказал Алтьери. «Я предсказываю, что нокаутирующая мышь TRAP-1 станет ценным инструментом для ответа на эти вопросы».Эта работа была поддержана грантами Альтиери от Национальных институтов здравоохранения (P01 CA140043, R01 CA78810) и Управления помощника министра обороны по вопросам здравоохранения через Программу исследования рака простаты (W81XWH-13-1-0193). Дополнительная поддержка была предоставлена ??через грант поддержки онкологического центра Национального института рака (CA010815) Институту Вистар.Соавторы из лаборатории Altieri включают Софию Лисанти, Мишель Тавеккио, доктор философии, и Янг Чан Чэ, доктор философии, соавторы Wistar также включают Цинь Лю, доктор медицины, доктор философии, доцент Wistar.
Программа онкологического центра по молекулярному и клеточному онкогенезу. Соавторами, не входящими в Wistar, являются Анджела К. Брайс, доктор медицинских наук, доктор философии, из Школы ветеринарной медицины Университета Пенсильвании, и Мадукар Л. Такур, доктор философии, и Люсия Р. Лангино, доктор философии. из Университета Томаса Джефферсона.