Однако в выпуске журнала Science Advances от 24 июня исследователи радикально повысили значение рецептора прогестерона. Они показывают, что при воздействии эстрогенов и прогестинов эти рецепторные белки взаимодействуют с различными наборами сайтов связывания в хромосомах клетки, причем рецептор прогестерона резко изменяет то, как рецепторы эстрогена взаимодействуют с ДНК клетки.«В последние год или два исследователи настроились на обширный и ранее нераспознанный перекрестный разговор между рецепторами прогестерона и эстрогена», — сказал автор исследования Джеффри Грин, доктор философии, профессор Людвига из Вирджинии и Д.К. и председатель отделения рака Бена Мэя. Исследования в Чикагском университете. «Теперь мы знаем, что эти отношения можно лучше понять и потенциально использовать».
«Это наблюдение важно, — добавил он, — потому что более двух третей случаев рака груди содержат рецепторы как эстрогена, так и прогестерона».Предыдущие исследования многих лабораторий, в том числе группы из Кембриджского университета, показали, что при воздействии основного женского полового гормона, эстрадиола, рецептор эстрогена активирует гены, которые стимулируют рост и деление опухолевых клеток. «В таких условиях раковые клетки растут быстрее», — сказал Грин. «Они быстрее делятся и живут дольше, что помогает раку груди перейти в более серьезное состояние».«Наше исследование, а также исследование Кембриджской группы показали, что добавление прогестерона или прогестина меняет ландшафт ядра», — сказал Грин. «Он открывает совершенно новый набор сайтов связывания для рецептора эстрогена, который теперь работает вместе с рецептором прогестерона». Эта комбинация подавляет клеточную пролиферацию, выживание клеток и пути, участвующие в метастазировании.
«Наши данные также предполагают, что, несмотря на историческую предвзятость в отношении эффектов эстрогена на рецептор эстрогена, именно рецептор прогестерона доминирует над активностью рецептора эстрогена, когда оба рецептора присутствуют и активированы».В своей статье Science Advances Грин, ведущий автор Хари Сингхал, ныне доктор наук в Гарвардском университете, и его коллеги сделали шаг вперед. Основываясь на хорошо зарекомендовавшем себя использовании тамоксифена, антагониста эстрогена, для лечения женщин с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена, они решили ингибировать активность обоих рецепторов с помощью антагонистов, чтобы увидеть, будет ли дополнительная польза от объединения двух рецепторов. селективные препараты.
Используя хорошо зарекомендовавшую себя модель рака груди человека ER + / PR + (T47D), имплантированную мышам с ослабленным иммунитетом, они проверили свою теорию на четырех группах мышей.Одна группа получала плацебо. Вторая группа получала тамоксифен.
Третью группу лечили антагонистом рецепторов прогестерона, экспериментальным препаратом, известным как CDB4124 (телапристон). Четвертая группа получала тамоксифен плюс CDB4124 для одновременного блокирования рецепторов эстрогена и прогестерона.
Опухолевые клетки у мышей, получавших плацебо, быстро росли, примерно до 200 процентов от их первоначального размера за семь недель. Тамоксифен, антагонист эстрогена, предотвращал рост опухолей, но не заставлял их сокращаться. CDB4124, антагонист прогестина, первоначально вызывал регресс опухолей, но через 35 дней опухоли снова начали расти; к семи неделям они были примерно на 50 процентов больше своего первоначального размера.Примечательно, что комбинация тамоксифена и CDB4124 вызвала уменьшение опухоли. «Практически полная регрессия наблюдалась у подгруппы мышей», — сказал Сингхал.
К 60 дню средний объем опухоли у мышей, получавших тамоксифен плюс CDB4124, был на 70 процентов ниже, чем у исходных опухолей.«Эти результаты, — отмечают авторы, — подчеркивают клиническую ценность оценки как рецептора прогестерона, так и рецептора эстрогена в образцах рака груди».
Рецептор прогестерона не только является «важным модулятором генов, регулируемых рецепторами эстрогена», но также вносит значительный вклад в «прогностическую ценность рецепторов эстрогена при раке молочной железы ER + / PR +». Кроме того, он может служить важной комбинаторной мишенью при раке молочной железы.