Колоректальный рак (CRC) — вторая ведущая причина смерти от рака в западном мире. Опухоли, несущие мутации в генах KRAS (40% CCR) или BRAF (от 5 до 15% этих типов рака), неэффективно лечатся и имеют плохой прогноз. «Препараты с ингибиторами KRAS чрезвычайно токсичны, и использование ингибиторов BRAF ограничено, поскольку к ним можно быстро приобрести толерантность. Вот почему определение новых терапевтических целей имеет жизненно важное значение для улучшения лечения», — объясняет д-р Эспиноза.
В рамках этого проекта исследователи изучили образцы 98 пациентов с колоректальным раком с различными мутациями в генах KRAS и BRAF. Результаты показывают, что хотя мутантные белки KRAS и BRAF активируют сходные пути, они по-разному действуют на элементы пути NF-kB (только KRAS активирует NF-kB), одного из наиболее важных путей регуляции врожденного и приобретенного иммунитета.
Частично связанный с его функцией регулятора иммунного ответа, путь NF-kB также является ключевым регулятором прогрессирования рака. Следовательно, блокада этого пути является одной из наиболее часто предлагаемых стратегий лечения этого заболевания. В этом контексте «Выявление различий в поведении KRAS и BRAF на элементах NF-kB является важным шагом в персонализации лечения, основанном на ингибировании, и в разработке конкретных стратегий для каждого типа рака. Наши результаты показывают, что ингибиторы NF- kB не будет иметь никакого эффекта на опухоли с мутацией BRAF, в отличие от опухолей с мутацией KRAS », — говорит д-р Луис Эспиноза.
Кроме того, результаты исследования положили начало новой терапевтической стратегии, основанной на ингибировании P45-IKK? фермент, белок, который необходим в случае опухолей с мутацией BRAF для прогрессирования опухоли. Этот фермент (P45-IKK?) Вырабатывается в эндосомах, клеточной органелле, которая транспортирует материал, который только что был добавлен к клеткам и которому для оптимальной работы требуется определенная кислая среда. Эксперименты показали, что ингибирование закисления эндосом предотвращает активацию P45-IKK? и специфически подавляет рост раковых клеток с мутантным BRAF как in vitro, так и in vivo. «Мы показываем, что эти эндосомальные ингибиторы, которые в настоящее время используются, например, для профилактики и лечения малярии, могут использоваться для предотвращения метастазирования колоректального рака, не увеличивая токсичность стандартных методов лечения. Фактически, мы обнаружили ингибирование закисления эндосом усиливает эффект обычной химиотерапии у мышей », — говорит д-р Луис Эспиноза.
Хотя эти результаты являются важным шагом вперед в понимании механизмов прогрессирования опухоли, необходимы дополнительные исследования, прежде чем это лечение можно будет применить в клинической практике. В настоящее время исследовательская группа сосредоточена на выявлении новых ингибиторов эндосомной функции, которые более эффективны и более конкретно ориентированы на P45-IKK? фермент.