Исследование, опубликованное в Интернете в Nature Communications, предоставляет доказательства того, что нацеливание на фермент аргиназа 2 (ARG2) может сдерживать рост опухолей поджелудочной железы, особенно у людей, страдающих ожирением.Исследователи начали с изучения опухолей поджелудочной железы человека у тучных и худых мышей. Затем они проанализировали, какие гены активируются опухолями и какие продукты метаболизма они производят.
Они обнаружили, что опухоли у мышей с ожирением обладают повышенной экспрессией многих генов, участвующих в метаболизме азота, естественного побочного продукта клеток при расщеплении белков.До сих пор было неизвестно, как избыток азота влияет на рост опухоли.«Мы обнаружили, что очень злокачественные опухоли поджелудочной железы очень зависят от метаболизма азота», — говорит Калаани, исследователь Бостонского детского отделения эндокринологии и доцент Гарвардской медицинской школы.
Сдерживание роста опухоли за счет предотвращения удаления азотаОпухоли поджелудочной железы у мышей с ожирением росли быстрее, чем у худых, и вырабатывали повышенное количество ARG2, фермента, который помогает избавляться от избыточного азота, расщепляя аммиак, как часть цикла мочевины.
Калаани и его коллеги также проанализировали образцы опухолей, удаленных у 92 пациентов с раком поджелудочной железы, в сотрудничестве с Массачусетской больницей общего профиля и Институтом рака Дана-Фарбер. Они показали, что уровни ARG2 в опухолях увеличиваются вместе с индексом массы тела (ИМТ) пациентов.Когда исследователи заглушили или удалили ARG2 в опухолях мышей с ожирением, накапливался азот (в форме аммиака), и рост рака поджелудочной железы был сильно подавлен.«Опухоли поджелудочной железы, как известно, поглощают и расщепляют большое количество белка, чтобы подпитывать свой рост», — объясняет Калаани. «Им нужен ARG2, чтобы избавиться от лишнего азота и предотвратить накопление аммиака».
Не только тучныеХотя опухоли поджелудочной железы росли более устойчиво у мышей с ожирением и продуцировали больше ARG2, как и опухоли у пациентов с более высоким ИМТ, опухоли у худых мышей, по-видимому, активируют тот же метаболический путь.«В модели худых мышей с быстрорастущими опухолями мы наблюдали ту же транскриптомную сигнатуру, что и у мышей с ожирением», — говорит Калаани. «Кажется, что ожирение или быстрый рост преувеличивают потребность опухоли в избавлении от азота».ARG2 тесно связан с ARG1, ферментом печени, который мы сами используем, чтобы избавить наш организм от избыточного азота.
На моделях мышей и у людей было показано, что дефицит ARG1 вызывает неврологические нарушения, задержку роста и фатальную токсичность аммиака. Но удаление гена ARG2, по-видимому, не вызывает серьезных побочных эффектов, по крайней мере, у мышей.«Здесь может быть терапевтическое окно», — говорит Калаани. Команда планирует провести химический скрининг для выявления ингибиторов аргиназы 2, которые потенциально могут быть использованы в качестве лекарств.
По ее словам, большинство известных ингибиторов также ингибируют аргиназу 1, но по крайней мере один из них имеет действие, более специфичное для аргиназы 2.«Рак поджелудочной железы, как известно, устойчив к традиционным методам лечения», — сказала Джули Флешман, доктор медицинских наук, магистр делового администрирования, президент и генеральный директор сети Pancreatic Cancer Action Network, которая помогла финансировать эту работу. «Открытие новых лекарственных препаратов, таких как ARG2, может оказать существенное влияние на результаты лечения пациентов и приблизить нас к нашей цели — удвоить выживаемость при раке поджелудочной железы к 2020 году».