Путь PI3K-AKT-mTOR, одна из наиболее часто повреждаемых сигнальных сетей при раке человека, является соблазнительной мишенью для ученых, разрабатывающих новые лекарства от рака. Многие молекулы, которые в настоящее время проходят клинические испытания, были разработаны для устранения аберраций в этой клеточной активности в качестве потенциального лечения, хотя и с ограниченным успехом. На практике больные раком часто устойчивы к этим методам лечения, классу препаратов, называемых ингибиторами mTOR.
Новое исследование, проведенное совместно доктором Эндрю Хси, биологом-онкологом и помощником члена Отделения биологии человека в Фреде Хатче, и доктором Давиде Руджеро из Калифорнийского университета в Сан-Франциско выявило механизм, который может помочь в борьбе с раком. клетки избегают воздействия этих препаратов. Описанные на этой неделе в журнале Science Signaling, определенные популяции клеток рака простаты обладают уникальной устойчивостью к ингибиторам пути PI3K.Было обнаружено, что эта тревожная популяция устойчивых к лекарствам клеток содержит высокий уровень белка, известного как 4EBP1, который играет важную роль в производстве белка.
Авторы обнаружили, что высокие уровни 4EBP1 снижают синтез белка в раковых клетках и делают их невосприимчивыми к ингибиторам пути PI3K.Когда исследователи генетически манипулировали этими клетками, чтобы уменьшить 4EBP1, производство белка было восстановлено, и опухолевые клетки снова стали чувствительны к лечению лекарствами.
«Измеряя скорость 4EBP1 и синтеза белка, мы потенциально можем идентифицировать опухоли, устойчивые к ингибиторам пути PI3K», — сказал Хси. Это можно использовать для прогнозирования того, какие пациенты с раком простаты могут получить наибольшую пользу от этого класса лекарств, а те, кому не следует тратить драгоценное время на лечение, которое может потерпеть неудачу.Используя образцы опухолей из продолжающегося клинического исследования, проводимого доктором Вон Ким из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которое тестирует экспериментальный ингибитор пути PI3K, известный как бупарлисиб, или BKM120, для мужчин с раком простаты, исследователи обнаружили, что уровни 4EBP1 резко выросли. опухоли после лечения. Се указывает на эти результаты как на подтверждение клинической значимости их открытий в лаборатории на моделях мышей и линиях раковых клеток.
По словам Хси, «следующим шагом будет понимание того, как высокие уровни 4EBP1 и низкие скорости синтеза белка вызывают устойчивость к лекарствам» и разработать новые стратегии лечения, которые либо увеличивают скорость продукции белка до чувствительных к лекарствам уровней, либо подавляют их до недопустимых уровней. ракам.Их выводы также дополняют растущую область знаний, показывающих, что то, как раковые клетки производят белки — строительные блоки клеток, — имеет значение для прогрессирования заболевания.
До недавнего времени сообщество исследователей рака в первую очередь рассматривало изменения в ДНК и РНК как возбудителей злокачественных новообразований человека, в то время как производство белка рассматривалось как статический и подчиненный процесс. Однако эта догма постоянно меняется, чтобы охватить более сложную динамику клеточной активности. «Наши результаты показывают, что процесс создания белков так же, если не более, важен, чем изменения в ДНК и РНК, в определении судьбы раковых клеток», — сказал Се.
Эти крайне трудно поддающиеся лечению клетки, исследованные лабораториями Ши и Руджеро, не смогут бесконечно зависеть от 4EBP1, чтобы избежать лечения рака. Hsieh считает, что на горизонте появятся захватывающие новые терапевтические средства, направленные на эту уникальную форму синтеза белка при раке. «По всему миру существует ряд компаний и лабораторий, в том числе наша, которые расширяют границы, чтобы разработать новые стратегии лекарственного препарата для этого критически важного клеточного процесса».
Действительно, результаты этих исследований не ограничиваются только распространенным раком простаты, но могут указать на то, как нацеливание на аберрантный синтез белка потенциально может стать похоронным звеном для всех опухолей, которые демонстрируют этот некогда упускаемый из виду процесс активности раковых клеток.