Исследовательская группа, возглавляемая Джиу Ван, доктором философии, доцентом кафедры биохимии, молекулярной биологии и нейробиологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, сообщает о своем открытии 5 марта на веб-сайте журнала Nature.Два года назад исследователи связали ген C9orf72, названный в честь его местоположения на девятой хромосоме человека, с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), широко известным как болезнь Лу Герига, и лобно-височной деменцией (FTD).
При БАС двигательные нейроны — нервные клетки, передающие сообщения от мозга к мышцам, — дегенерируют и в конечном итоге умирают, что постепенно парализует пациента. При ЛТД нейроны лобных и височных долей головного мозга умирают.
Некоторые ученые считают, что оба заболевания вызывают одни и те же генетические и биологические процессы, но с очень разными симптомами, в зависимости от того, в какой части мозга они возникают.Мутация в C9orf72 называется экспансией гексануклеотидного повтора, шестибуквенным «словом» ДНК, повторяющимся снова и снова в той части гена, которая не содержит инструкций по созданию каких-либо белков. Хотя вполне нормально иметь до 20 таких повторов, у некоторых людей с БАС или ЛТД их десятки или даже сотни. Исследования показывают, что мутация, вероятно, является причиной от 4 до 8 процентов случаев спорадического БАС — типа, который не обязательно является наследственным, — а в некоторых группах до 40 процентов случаев такого рода.
Чтобы узнать, как повторяющаяся последовательность вызывает заболевание, ученые Джонса Хопкинса изучили структуру ДНК, из которой состоит ген, и РНК, несущую его инструкции. Хотя ДНК и РНК обычно рассматриваются как длинные нити, они могут группироваться и скручиваться, образуя трехмерные структуры.Работая с ДНК и РНК, которые они сделали, повторяя «слово» из шести букв, исследователи выяснили, что оба образуют структуры, называемые G-квадруплексами.
В этих образованиях гуанины — для краткости называемые «G», одна из букв в повторяющемся «слове» ДНК — соединяются, образуя стопки, которые слипаются, как крошечные полочки. РНК также образует другие формы в повторяющейся части — шпильки и выпуклости.
Исследователи предполагают, что G-квадруплексы и другие структуры могут мешать нормальным функциям нуклеиновых кислот.Исследователи также обнаружили, что, когда клетка создает новую цепь РНК на основе гена C9orf72, она часто дает сбой на полпути, заполняя ядро ??клетки фрагментами РНК, которые не работают.Ван и его коллеги говорят, что сломанные, сгруппированные молекулы РНК, по-видимому, являются злодеями в болезнях, вызванных повторяющейся ДНК. Они подсчитали белки, которые связываются с «плохой» РНК, и составили список из 288 различных белков, которые прикреплены к РНК и не выполняют свою обычную работу.
Одним из белков, который связывается с плохой РНК, является нуклеолин, белок, участвующий в создании рибосом, из которых строятся белки. Исследователи обнаружили, что в клетках мозга здоровых людей нуклеолин находится в той части ядра клетки, где он должен быть, где образуются рибосомы. Но в клетках людей с БАС нуклеолин был разбросан по всему ядру.
Это говорит о том, что повторы также могут саботировать важные функции, выполняемые РНК-связывающими белками, такими как нуклеолин, говорит Ван.По-прежнему возможно, что продукт C9orf72 — белок, который он кодирует, — окажется важным. «Это может быть одновременно — накопление плохой РНК, плюс вы теряете часть самого белка», — говорит Ван.
Но, по его словам, это исследование пролило свет на то, как ген влияет как на РНК, так и на белок и вызывает болезни.«Результаты, описанные в статье доктора Ванга, открывают новый патогенетический механизм БАС и ЛВД, обеспечивая понимание биологии, связанной с мутацией C9orf72, и определяя потенциальный путь дальнейшего развития терапии», — говорит Маргарет Сазерленд, доктор философии, программный директор Национального института неврологических расстройств и инсульта, одного из спонсоров исследования.