Поиск новых лекарств, каковые смогут более действенно убивать раковые клетки либо мешать росту опухолей, — один из способов повысить выживаемость больных.Все чаще исследователи, стремящиеся найти и испытать новые лекарства, применяют замечательные суперкомпьютеры, подобные тем, каковые были созданы и развернуты Техасским центром передовых вычислений (TACC).
«Передовые вычисления являются основа в теоретическом тестировании и разработке лекарств лекарств», — сообщил Мэтт Вон, директор отдела медико-биологических вычислений TACC. «Огромное количество потенциальных комбинаций, каковые смогут быть проверены параллельно, перед тем как вы когда-либо отправитесь в лабораторию, делает ресурсы, подобные тем, каковые имеется в TACC, неоценимы для изучений рака».Три проекта на базе суперкомпьютера TACC, каковые применяют виртуальный скрининг, эволюционный анализ и молекулярное моделирование, соответственно, для изучения химиотерапевтических соединений, иллюстрируют тот тип изучений рака, что разрешает применять передовые вычисления.
Виртуальный просмотрШуксин Чжан, исследователь из отдела экспериментальной терапии онкологического центра врача медицины Андерсона Техасского университета, управляет лабораторию, занимающуюся компьютерным открытием новых и рациональным дизайном лекарств целевых терапевтических агентов.
Несколько разрабатывает новые вычислительные способы, применяя стратегии и искусственный интеллект виртуального скрининга на базе высокопроизводительных вычислений, каковые оказывают помощь в разработке и открытии лекарств от рака.Обнаружение нового препарата интуитивно либо способом ошибок и проб — дело дорогое и трудоемкое. Иначе, виртуальный скрининг применяет компьютерное моделирование для изучения того, как много низкомолекулярных соединений «стыкуется» либо связывается с мишенью, дабы выяснить, смогут ли они быть кандидатами в будущие лекарства.
«Виртуальный скрининг in silico — бесценный инструмент на ранних стадиях открытия лекарств», — сообщил Джо Аллен, научный сотрудник TACC. «Он рисует четкую картину не только того, какие конкретно типы молекул смогут связываться с рецептором, вместе с тем и того, какие конкретно типы молекул не смогут связываться, что разрешает сэкономить большое количество времени в лаборатории».Одна конкретная биологическая мишень, которую исследует несколько Чжана, именуется TNIK (TRAF2- и NCK-взаимодействующая киназа). TNIK — это фермент, что играется важную роль в передаче клеточных сигналов, которые связаны с раком толстой кишки. Считается, что подавление TNIK может подавить пролиферацию клеток колоректального рака.
В статье в издании Scientific Reports в сентябре 2016 года Чжан и его сотрудники сказали о итогах изучения известных соединений с желательными особенностями, каковые смогут функционировать как ингибиторы TNIK.Применяя суперкомпьютер Lonestar в TACC, они удостоверились в надежности 1448 маломолекулярных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств, дабы выяснить, какие конкретно из них владеют молекулярными особенностями, нужными для ингибирования и связывания TNIK.Они поняли, что один из них — мебендазол, одобренный препарат для противодействия паразитам — может действенно связываться с целью. По окончании экспериментального тестирования они кроме этого поняли, что препарат кроме этого может избирательно ингибировать ферментативную активность TNIK.
Как одобренный FDA препарат, что возможно применять в более высоких дозах без важных побочных эффектов, мебендазол возможно сильным кандидатом для предстоящего изучения а также может проявлять «синергетический противоопухолевый эффект» при применении с другими противораковыми препаратами.«Такие преимущества позволяют в скором времени скоро применить открытие в клинических условиях для лечения рака», — писали Чжан и его сотрудники.В отдельном изучении, размещённом в Cell в 2013 году, несколько Чжана применяла Lonestar для виртуального скрининга еще большего количества новых ингибиторов Skp2, критического онкогена, что осуществляет контроль клеточный цикл и довольно часто отмечается как сверхэкспрессируемый при раке человека.
«Молекулярная стыковка — это дорогостоящий с позиций вычислений процесс, и для проверки 3 миллионов лекарственных соединений требуется более 2000 дней на одном процессоре [компьютерном процессоре]», — сообщил Чжан. «Запустив процесс на высокопроизводительном вычислительном кластере, мы смогли проверить миллионы соединений в течение нескольких суток, а не лет».Их вычислительные подходы идентифицировали своеобразный ингибитор Skp2, что может избирательно нарушать функции и активность Skp2, тем самым проявляя сильную противоопухолевую активность.
«Отечественная работа в TACC стала причиной появлению множества потенциальных кандидатов на лекарства, каковые на данный момент находятся на различных стадиях доклинических и клинических изучений», — сообщил Чжан. «Мы сохраняем надежду и дальше применять ресурсы для обнаружения более действенных и менее токсичных терапевтических средств».Молекулярное моделированиеОпухолевый белок 53 (p53), обрисовываемый как «хранитель генома», играется решающую роль в многоклеточных организмах, сохраняя стабильность ДНК, предотвращая мутации и тем самым действуя как супрессор опухолей.Но приблизительно в 50% случаев рака человека р53 мутирует и делается неактивным.
Так, реактивация мутантного р53 с применением малых молекул была в далеком прошлом востребованной противораковой терапевтической стратегией.Ромми Амаро, биохимии и профессор химии Калифорнийского университета в Сан-Диего, много лет изучает эту ответственную молекулу, пробуя осознать, как она трудится.
В сентябре 2016 года в издании Oncogen она сказала о итогах наибольшего на сегодня моделирования белка подавления опухоли на ядерном уровне, содержащего более 1,5 миллиона атомов.Моделирование помогло идентифицировать новые «карманы» — сайты связывания на поверхности белка — куда возможно засунуть маленькую молекулу, которая может реактивировать p53.
Они распознали уровень сложности, что весьма тяжело, если не нереально, экспериментально проверить.«Мы имели возможность видеть, как, в то время, когда полноразмерный p53 был связан с последовательностью ДНК, которая была последовательностью распознавания, тетрамер зажимал и цеплялся за ДНК — что было нежданно», — сообщил Амаро.Наоборот, с ДНК отрицательного контроля p53 остается более открытым. «Это вправду расслабляет и ослабляет хватку на ДНК», — сообщила она. «Он предложил механизм, благодаря которому эта молекула может практически изменять собственную динамику в зависимости от правильной последовательности ДНК».По словам Амаро, вычисления разрешают лучше осознать способы разработки и механизмы рака новых терапевтических возможностей.
«В то время, когда большая часть людей думают об изучениях рака, они, возможно, не думают о компьютерах, но биофизические модели достигают точки, в которой они оказывают громадное влияние на науку», — сообщила она.ЭВОЛЮЦИОННЫЕ СРАВНЕНИЯХимические вещества, создаваемые растениями, являются базой большинства применяемых сейчас лекарств. Одно из таких растений, барвинок (Catharanthus roseus), употребляется в протоколах химиотерапии лейкемии и лимфомы Ходжкина.
Совсем другой подход к открытию лекарств включает изучение эволюции растений, каковые, как мы знаем, являются действенными химиотерапевтическими агентами, и их генетических родственников, потому, что растения, каковые имеют неспециализированную историю эволюции, довольно часто имеют неспециализированные коллекции химических соединений.Исследователи Техасского университета, трудящиеся с исследователями из Университета короля Абдулазиза в Саудовской Аравии, Монреальского университета и Университета Оттавы, изучают Rhazya stricta, ядовитый вечнозеленый кустарник, что находится в Саудовской Аравии и есть членом организации семья, в которую входит барвинок.
Чтобы выяснить геном и эволюционную историю Rhayza stricta, исследователи выполнили сборку генома и анализ совокупностей Lonestar, Stampede и Wrangler TACC. По словам Роберта Янсена, доктора наук интегративной биологии UT и ведущего исследователя проекта, вычислительные ресурсы TACC были нужны для изучения и построения генома растения.Результаты были размещены в Scientific Reports в сентябре 2016 года.
«Эти анализы разрешили идентифицировать гены, участвующие в пути монотерпен-индол-алкалоида, и в некоторых случаях были обнаружены расширения семейств генов», — сообщил он.Монотерпен-индол-алкалоидный путь продуцирует соединения, каковые владеют известными терапевтическими особенностями против рака.На базе аннотированного генома Rhazya исследователи создали базу информации о метаболических дорогах, RhaCyc, которая может служить ресурсом сообщества и помогать идентифицировать новые химиотерапевтические молекулы.Янсен и его команда сохраняют надежду, что, лучше охарактеризовав геном и историю эволюции посредством передовых вычислительных способов и сделав базу данных метаболических дорог дешёвой в качестве ресурса сообщества, они смогут ускорить разработку новых лекарств в будущем.
«Существует практически нескончаемое количество вероятных лекарственных соединений», — сообщил Вон. «Но знание правил того, как может смотреться хорошее лекарство — как оно возможно прикреплено к определенному карману либо что ему может пригодиться напоминать, — оказывает помощь существенно сузить область применения, ускоряя открытия и в один момент снижая затраты».