Новое исследование Университета Райса предполагает, что актиновые нити, которые контролируют форму нейронных клеток, также могут быть ключом к молекулярному механизму, который формирует и хранит долговременные воспоминания.Лаборатория Райса физика-биолога-теоретика Питера Волинса опубликовала в Proceedings of the National Academy of Sciences теорию о том, как создаются долговременные воспоминания; теория основана на моделировании, анализирующем энергетические ландшафты задействованных белков.Волинс и его коллеги являются пионерами в разработке теории энергетического ландшафта белков, которая позволяет им создавать компьютерные модели белков, чтобы предсказать, как они будут складываться.
В этом молекулярно-динамическом моделировании используется принцип минимального разочарования, благодаря которому белки находят свои наиболее стабильные свернутые формы.Для долговременных воспоминаний желательна стабильность. Волайнс и его соавторы, аспирант Райс Мингчен Чен и постдокторский исследователь Вейхуа Чжэн, определили, что путь к кодированию воспоминаний может лежать в том, как актиновые нити — «мышечная» часть цитоскелета в каждой эукариотической клетке — притягивают и стабилизируют растворимые вещества. связывающие белки цитоплазматического элемента полиаденилирования (CPEB) в более длинные нерастворимые прионоподобные волокна.
Прионы — это белки, которые при неправильной укладке считаются самораспространяющимися и вызывают инфекционные заболевания, такие как коровье бешенство, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие заболевания. Но само их существование и известные переходы в синапсах предполагают, что правильно свернутые прионы должны иметь биологическую функцию, пишут исследователи. Эти переходы были в центре внимания их исследования.
Белки CPEB, когда они производятся в клетках, сначала связывают несколько олигомеров, которые представляют собой спиральные альфа-спирали. Внутренние энергетические ландшафты этих олигомеров позволяют механическим силам, создаваемым актином, вызывать переход в более длинные бета-цепи, которые намного более стабильны. Считается, что эти теперь стабильные волокна собирают и кодируют воспоминания в синаптических областях нейронов.Волайнс сказал, что Фрэнсис Крик, один из первооткрывателей структуры ДНК, 20 лет назад знал кое-что, когда писал о памяти и молекулярном обороте.
Крик был озадачен тем фактом, что воспоминания, как правило, сохраняются намного дольше, чем белки в живых клетках. «Крик слегка предвидит, одним предложением, что, возможно, у нас есть форма белка, которая где-то собирается», — сказал он. «В силу того, что он агрегат, он не может двигаться. Таким образом он сможет пометить один конкретный синапс.«Очевидно, очень сложно изучать молекулярные основы памяти, потому что память включает в себя довольно сложную деятельность», — сказал Волинс. «Вы не можете изучить это на бактерии. Вы должны изучить это на каком-то организме, который может обучаться.
«В то же время ясно, что формирование воспоминаний включает в себя некоторую нейронную обработку очень высокого порядка и другие вещи на субклеточном уровне, чтобы сохранить большой объем информации, которую вы запоминаете. все."Он сказал, что предыдущие исследования показывают, что воспоминания вносят изменения в синапс, тысячи областей в каждом нейроне, ответственные за отправку электрических и химических сигналов другим нейронам. «Кратковременные воспоминания, которые длятся менее часа или около того, похоже, создаются с помощью электрических и прямых биохимических схем. Формирование этих воспоминаний, похоже, не требует создания нового белка», — сказал Волинс.По его словам, исследователи, которые проводили эксперименты с отравленными морскими слизнями, чтобы помешать им синтезировать белки, похоже, подтвердили это. «Они обнаружили, что эти улитки могут запоминать вещи на короткие периоды времени, но не на периоды часов, когда синтез белка прекращается».
Чен, возглавлявший исследование Райса, знал из литературы, что актин обладает способностью связывать олигомерный CPEB. Этот факт, наряду с компьютерным моделированием, предполагает, что механическая сила, обеспечиваемая актином, может реструктурировать CPEB в более длинное волокно с новыми водородными связями между катушками. Волинс сказал, что реструктуризация не только переводит CPEB в более низкоэнергетическое, прионоподобное состояние, но также позволяет приону связывать последовательность РНК, которая в противном случае предотвращает синтез большего количества актина.
Результирующая петля обратной связи дополнительно стабилизирует память.«Мы до сих пор не понимаем начало процесса, как перейти от кратковременной памяти к долговременной», — сказал он. «Но теперь мы можем видеть, что актин начинает формироваться в определенном месте в ответ на электрические сигналы. Затем актин захватывает любые олигомеры CPEB, которые находятся вокруг, и активирует их, что производит больше актина и вызывает образование самовоспроизводящегося приона CPEB.
Этот прион агрегируется до тех пор, пока не остановится, изменяя структуру синапса таким образом, что это должно длиться очень долгий период времени, возможно, десятилетия ».Волайнс сказал, что поставил Чена на работу без особых ожиданий. «Я даю начинающим студентам проект, который, я думаю, научит их инструментам, которые мы используем для изучения динамики белков», — сказал он. «Обычно это несколько далекий проект, и если они ничего не добьются, мне не будет грустно.«Итак, я сказал:« Почему бы нам не взглянуть на этот белок, который, по словам Эрика Кандела и (Сьюзен) Линквист, участвует в памяти, этот белок CPEB »».
Волинс сказал, что многие нейробиологи продолжили эту новаторскую работу с морскими слизнями. «Но мы добавляем новый элемент, имея возможность смотреть на структуры этих белков и предсказывать термодинамику процесса», — сказал он. «Теперь мы можем видеть, как сила цитоскелета может завершить цикл обратной связи, который позволяет сохранить воспоминания».Волинс считает новое исследование плацдармом для запуска других, чтобы определить весь процесс формирования воспоминаний, а также последствия для таких заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, которые связаны с агрегацией белков.