Биохимик риса Джон Олсон и его сотрудники из Германии и Франции помогли молодой женщине и ее отцу понять, почему у нее анемия, а у ее отца, который курит, нет.Женщина, которой на момент постановки диагноза было около 20 лет, и ее отец имеют мутацию в гене, кодирующем гемоглобин, белок в красных кровяных тельцах, ответственный за поглощение и доставку кислорода клеткам по всему телу. Мутация — одна из более чем 1000 обнаруженных на сегодняшний день в гемоглобине взрослого человека.
Большинство из них не оказывает никакого воздействия на людей, но когда возникают проблемы со здоровьем, болезнь называется гемоглобинопатией и часто называется в честь города или больницы, где она была обнаружена. В данном случае семья жила в Мангейме, Германия, но отец родился в турецком городе Киркларели.
По словам исследователей, мутация Киркларели не повлияла на содержание железа в крови ее отца, но, по-видимому, стала основной причиной хронической анемии молодой женщины. Дальнейшее исследование показало, что поглощение окиси углерода из сигаретного дыма имеет терапевтический эффект для людей с этим редким генетическим заболеванием.
Статья об исследовании появилась в этом месяце в Journal of Biological Chemistry.Мутация находится в альфа-субъединице гемоглобина человека (H58L) и вызывает его быстрое самоокисление или ржавчину, в результате чего белок распадается, теряет гем и выпадает в осадок.
В результате белок теряет способность переносить кислород. В конце концов, сказал Олсон, сами эритроциты деформируются и разрушаются.
Примечательно, что эта же мутация дает белку сродство к монооксиду углерода в 80 000 раз выше, чем к кислороду. Окись углерода из сигареты будет избирательно поглощаться мутантным гемоглобином и предотвращать его окисление и денатурацию.
Это высокое сродство к окиси углерода объяснило, почему у отца не было признаков анемии, сказал Олсон.«Возможно, он никогда не станет спортсменом, потому что его кровь не может переносить столько кислорода, но курение предотвратило его анемию», — сказал он. «И есть побочное преимущество.
Люди с этой чертой более устойчивы к отравлению угарным газом».Олсон сказал, что не знает, как и лечили ли врачи молодую женщину. Он даже не знает ее имени. Но он подозревал, что ее железодефицитная анемия была больше раздражением, чем угрозой для ее жизни, и не рекомендовал ей начинать курить, чтобы облегчить ее.
«Ей нельзя курить, — сказал он. «Но она может принимать антиоксиданты, такие как много витамина С, что поможет предотвратить окисление ее мутантного гемоглобина. Ее анемия не так серьезна.
В то же время ей не следует слишком беспокоиться о пассивном курении, которое может имеют положительный эффект ".После исключения распространенных причин, таких как потеря крови, гастрит или врожденные дефекты, врачи проявили достаточно любопытства к ее недугу и обратились к Эммануэлю Биссе, исследователю из Института клинической химии и лабораторной медицины Фрайбургского университета, который обнаружил мутацию после секвенирование ее ДНК.Бисс, в свою очередь, нанял Олсона и его команду, чтобы они помогли определить, почему изменение гистидина на лейцин вызвало анемию у дочери, но не у отца.
По иронии судьбы, Иван Бируко, аспирант лаборатории Олсона, уже произвел ту же мутацию в гемоглобине человека (одну из нескольких сотен, сделанных в Rice), чтобы изучить, как белок быстро и избирательно связывает кислород.«Эммануэль написал мне и сказал:« Я знаю, что вы создали все эти мутанты в гемоглобине, и вы, вероятно, сделали мутацию H58L в (альфа) цепях. Имеет ли смысл этот фенотип? »- вспоминал Олсон.
«Я сказал:« Мы можем провести здесь действительно изящное исследование, потому что мы уже создали мутантный гемоглобин в рекомбинантной системе ». На самом деле у нас была кристаллическая структура (соответствующая Киркларели), которую Иван и (штатный научный сотрудник) Джаяшри Соман никогда не публиковали, но поместили в банк данных по белкам. Мы сделали эту мутацию, чтобы попытаться понять, что дистальный гистидин делает в альфа-субъединицах ».В своем исследовании 2010 года они обнаружили, что замена гистидина, который образует сильную водородную связь с кислородом, лейцином вызвала резкое снижение сродства к кислороду и увеличение связывания моноксида углерода. Олсон и Бируко тогда поняли, что гистидин играет ключевую роль в различении кислорода и окиси углерода в гемоглобине.
«Когда Эммануэль написал мне о своем открытии, я уже« знал », что происходит в отношении связывания окиси углерода», — сказал Олсон.Он сказал, что нормальная водородная связь заставляет связанный кислород более плотно прилипать к гемоглобину так же, как водородные связи заставляют пролитую газировку чувствовать себя липкой. «Когда вы прикасаетесь к нему, атомы кислорода и водорода сахара образуют водородные связи с полисахаридами на вашем пальце», — сказал Олсон. «Эта липкость помогает удерживать кислород. Но лейцин больше похож на масло, как бутан или гексан, а кислород плохо держится внутри гемоглобина. Напротив, связанный окись углерода больше похож на метан или этан и не может образовывать водородные связи. "Андрес Бенитес Карденас, научный сотрудник лаборатории Олсона, провел решающий эксперимент, в котором он поместил окись углерода в мутантную альфа-субъединицу гемоглобина Киркларели.
Связанный монооксид углерода замедляет окисление белка и предотвращает потерю гема и осаждение. «По сути, Андрес провел« эксперимент с курением », чтобы показать, почему отцовский гемоглобин не денатурирует и не вызывает анемию», — сказал Олсон.Он сказал, что эффект, вызванный Киркларели, хоть и необычен, но не уникален.«Есть еще одна мутация« курение полезно », — сказал он, отметив открытия, сделанные в Цюрихе в конце 1970-х — начале 80-х годов.
Этот случай отразил текущее сотрудничество, поскольку исследователи, ищущие ответы, затем обратились за помощью к лауреату Нобелевской премии Максу Перуцу, чья новаторская работа по структурам гемоглобина принесла ему премию в 1968 году. Сам Олсон выступал в качестве рецензента некоторых работ по гемоглобину в Цюрихе. 1980-е годы.
«Эммануэль знал, что мы работали над этими мутациями из гистидина в лейцин в миоглобине и гемоглобине, поэтому он связался с нами», — сказал он. «Такой тип сотрудничества — это то, как наука и медицина должны работать вместе».