Т-клеточный иммунитет эволюционировал, чтобы распознавать угрозы здоровью и реагировать на них, а также обеспечивать память на всю жизнь, которая предотвращает рецидивы болезни. Однако при хронических заболеваниях реактивные Т-клетки часто становятся неактивными или даже исчезают. Недавние достижения приблизили идею борьбы с хроническими инфекциями и даже раком путем восстановления защитных реакций Т-лимфоцитов.
Основное внимание на сессии AAAS 2016 «Борьба с раком и хроническими инфекциями с помощью Т-клеточной терапии: перспективы и прогресс» делается на адоптивной Т-клеточной терапии, при которой пациент получает «киллерные» иммунные клетки, нацеленные на молекулу, ассоциированную с заболеванием. На пути широкого клинического использования стояло несколько препятствий: идентификация или генерация Т-клеток, которые будут наиболее эффективными в каждом отдельном случае, будь то от пациента или от подходящего донора; предотвращение или противодействие потенциальным побочным эффектам; и найти способы сократить путь от скамейки к постели.
Сообщается о прогрессе по всем трем направлениям, включая данные первых клинических испытаний.
Мощные клетки с механизмом безопасности
«Конечно, существует большая научная конкуренция, а также растущий интерес со стороны промышленности», — говорит проф.
Дирк Буш. «Мы привносим в игру, во-первых, убежденность в том, что вы должны выбрать правильные клетки для создания оптимальных клеточных продуктов для терапии, а также использовать передовые методы для этого. В течение последних лет мы в TUM, а также Стэн Ридделл и Кьяра Бонини работали над созданием клеточных продуктов, которые после передачи пациентам увеличиваются до большого числа и остаются активными в течение длительного времени, потенциально на всю жизнь. Мы определили подмножество Т-клеток с высоким регенеративным потенциалом, где даже небольшое количество перенесенных клеток — в крайнем случае, одна Т-клетка — может вызывать терапевтические иммунные ответы.«Использование таких сильнодействующих клеток, — добавляет он, — требует внедрения механизмов безопасности, и теперь это тоже было продемонстрировано.
В рамках целевой группы Института перспективных исследований TUM (TUM-IAS) по клинической обработке и очистке клеток Буш, Ридделл и его коллеги разработали методы быстрого выбора определенных подмножеств Т-клеток для клинического применения. Т-клетки центральной памяти (TCM) представляют особый интерес: TCM могут приживаться, расширяться и сохраняться долгое время даже при очень небольшом количестве перенесенных клеток.
Кроме того, они могут быть генетически сконструированы для экспрессии новых антиген-нацеливающих рецепторов, не влияя на их поведение in vivo. Первые клинические испытания с использованием сконструированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих так называемые химерные антигенные рецепторы, которые распознают антиген В-клеточного лейкоза (анти-CD19-CAR), дали выдающиеся результаты, включая случаи полной ремиссии терминальной стадии злокачественных новообразований, передающихся через кровь. Обнадеживающие результаты были также получены в клинических испытаниях адоптивной Т-клеточной терапии против хронических инфекций.
В то же время исследователи изучают меры предосторожности, которые позволили бы в случае побочных эффектов избирательно устранять генетически модифицированные Т-клетки, используемые для терапии. Один из таких механизмов безопасности был успешно протестирован на доклинических моделях животных и уже передан пациентам-людям. «Мы помещаем маркер в Т-клетки, чтобы получить антитело, которое связывается с клетками, которые мы создали, но не с другими», — объясняет Буш. "Если антитело связывается с клеткой, активируются другие иммунные механизмы, устраняющие его.
Мы называем это опосредованной антителами клеточной токсичностью."
Более широкая цель состоит в том, чтобы убедиться, что терапевтические клеточные продукты настолько хорошо поняты и определены — и подкреплены механизмами безопасности — чтобы один и тот же подход можно было уверенно использовать для лечения разных пациентов на индивидуальной основе. «Мы считаем, что чем точнее определены наши клеточные продукты, тем более предсказуемым будет клинический результат», — говорит Буш.
Технология, разработанная в TUM, помогла запустить дочернюю компанию STAGE Cell Therapeutics, которая объединилась с Juno Therapeutics из Сиэтла.
Компания Juno Therapeutics GmbH из Мюнхена является европейским подразделением компании.