Гибрид предлагает способ исправить больные клетки на генетическом уровне — и в то же время оставить в покое здоровые клетки — для повышения эффективности лечения и уменьшения нежелательных побочных эффектов.«Не существует универсальной системы доставки», — говорит Джессика Руж, доцент кафедры химии в Калифорнийском университете, и автор новой статьи о технологии в химии биоконъюгатов. «Прелесть этой системы в том, что она программируема, модульна и обладает способностью быстро интегрировать различные пептидные последовательности. Ее можно адаптировать для борьбы с новыми болезнями по мере их появления».
Платформа доставки, описанная в статье Руж и ее исследовательской группы, объединяет синтетические пептиды, поверхностно-активные вещества и нуклеиновые кислоты, чтобы сформировать нанокапсулу, которая обеспечивает соответствующее время фермент-специфическое совместное высвобождение данного фармацевтического препарата и олигонуклеотида (ДНК или РНК).Эти результаты основаны на работе Руж, направленной на понимание того, как ферменты и нуклеиновые кислоты могут быть использованы по-новому для создания высокоспецифичных и целенаправленных реакций в химических и биологических системах.
В рамках этой цели Rouge разработала уникальную линкерную технологию для соединения синтетического носителя для доставки лекарственного средства, называемого нанокапсулой нуклеиновой кислоты (NAN), с новым подходом к пептидному кросслинкеру. NAN позволяет доставить в клетку как низкомолекулярное лекарство, так и нуклеиновую кислоту — РНК или ДНК. Эта комбинация создает нанокапсулу, способную переносить генетические или фармацевтические молекулы к мишени в клетке или внутри нее.
После направления к цели инкапсулированные материалы высвобождаются поблизости или внутри пораженных клеток, в зависимости от их биохимической среды. В методе Ружа это высвобождение не происходит, если пептидный сшивающий агент не запускается специфическими ферментами, которые вызывают разрушение нанокапсулы и, в конечном итоге, биоразложение.Хотя Руж считает, что ее метод обещает уменьшить негативные побочные эффекты, связанные с химиотерапией для онкологических больных, она уверена, что эту технологию можно применить к ряду других генетических и приобретенных заболеваний.
В текущем исследовании Руж и ее команда провели тестирование in vitro с двумя триггерными ферментами, которые часто присутствуют в повышенных концентрациях в злокачественных клетках — катепсином B (внутриклеточная протеаза) и MMP9 (внеклеточная протеаза).После синтеза с использованием системы Ружа нанокапсулы, нацеленные на катепсин B и MMP9, также называемые пеп-НАН, успешно высвобождали свой груз при обработке их намеченными ферментными мишенями и в биологически релевантных условиях. У них не было никаких признаков биоразложения при обработке нецелевыми ферментами, что является ключом к доказательству того, что только правильный ферментативный «ключ» может разблокировать лекарство, которое они несут.
Руж и ее команда также проверили, будет ли запускаться высвобождение лекарства, когда pep-NAN вступают в контакт с аналогичными ферментами при различных уровнях pH. Они обнаружили, что пеп-НАН оставались неповрежденными, если не присутствовали уровни pH, специфичные для целевых ферментов, что указывает на то, что pH клеточной среды может регулировать выделение специфичного для фермента груза.
Нанокапсулы, синтезированные с использованием метода Ружа, не были непреднамеренно вызваны ферментами, аналогичными их мишени — критическое различие между системой, разработанной Ружом, и традиционными подходами к доставке лекарств, чувствительных к pH.При стандартных методах лечения доставка осуществляется быстро и полностью, и она часто нечувствительна к уровням экспрессии ферментов. Это также увеличивает риск передозировки, требует частого приема и не гарантирует, что лекарство достигнет пораженных клеток. При использовании этого системного средства доставки часто возникают широко распространенные побочные эффекты, которые иногда могут быть хуже, чем заболевание, которое лечат, — факт, который особенно актуален в случае химиотерапии, которая предназначена для уничтожения клеток, но не позволяет различить здоровые и здоровые клетки. те, которые больны.
Руж говорит, что помимо лечения рака, она сосредоточена на адаптации материалов своей лаборатории к другим серьезным заболеваниям и расстройствам, для которых в настоящее время нет эффективных вариантов лечения, но которые могут выиграть от ее подхода. В настоящее время она сотрудничает с исследователями из UConn Health в Фармингтоне и в главном кампусе UConn в Сторрсе в рамках нескольких междисциплинарных проектов, направленных на достижение лучшего баланса между краткосрочным и долгосрочным лечением, включая лечение оптических невропатий и астмы.В одном проекте Руж сотрудничает с доцентом патобиологии и ветеринарии Стивеном Щепанеком. Исследования Щепанека сосредоточены на патологии болезней и разработке вакцин.
Позже в этом месяце пара начнет тестирование in vivo эффективности системы доставки лекарств Rouge для генетического подавления ключевой провоспалительной реакции у астматических мышей. На технологию подана заявка на патент, и она продается потенциальным отраслевым лицензиатам.
«Нет никаких сомнений в том, что объединение усилий с отраслевыми партнерами для использования наших уникальных ресурсов и опыта помогает превратить открытия из изобретения в инновацию, приносящую пользу обществу», — говорит Раденка Марич, вице-президент UConn по исследованиям. «Мы стремимся продолжать развивать предпринимательскую и отраслевую культуру в университете, чтобы гарантировать, что исследования UConn окажут положительное влияние на здоровье граждан Коннектикута, а также на нашу экономику».