Новый драйвер, мишень для прогрессирующей меланомы слизистой оболочки

«Лечение меланомы за последние пять лет стало довольно эффективным. Но это другое заболевание, и методы лечения, которые работают при меланоме, вызванной солнцем, не работают при меланоме, не связанной с солнцем», — говорит Уильям А. Робинсон, доктор медицины, следователь онкологического центра CU и кафедры медицинской онкологии Медицинского факультета CU, созданной Реллой и Монро Рифкин. Робинсон основал банк тканей меланомы в CU, который превратился в главный национальный ресурс для ученых, изучающих это заболевание.В исследовании сравнивались данные секвенирования всего экзома от 19 образцов пациентов с меланомой слизистой оболочки и 135 образцов меланомы, подвергшейся воздействию солнца.

Важно отметить, что мутации в гене BRAF, которые наблюдаются более чем в половине запущенных меланом, отсутствовали в меланоме слизистой оболочки, что объясняет неэффективность целевых методов лечения BRAF, таких как вемурафениб. Вместо этого в 32 процентах меланом слизистой оболочки наблюдалась ко-мутация генов KIT и NF1. Кроме того, в статье сообщается о мутациях гена SF3B1, присутствующих в 37 процентах образцов меланомы слизистой оболочки.«Мы наблюдали мутацию SF3B1 при хроническом лимфолейкозе и миелоидных диспластических расстройствах, и теперь мы показываем ее важность при меланоме слизистой оболочки», — говорит Айк Чун Тан, доктор философии, исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры биоинформатики в Школе CU.

Медицина.Поскольку любой образец раковых клеток может содержать тысячи мутаций, необходимы передовые аналитические инструменты, чтобы отличить безобидные «пассажирские» мутации от опасных мутаций, вызывающих болезнь. Для этой цели исследователи использовали вычислительный инструмент IMPACT, разработанный в лаборатории Tan, чтобы отсортировать функциональные мутации от миссенс-мутаций и сопоставить мутации-кандидаты с мутациями-кандидатами, о которых ранее сообщалось при других типах рака.

«Впервые этот процесс демонстрирует функциональную роль SF3B1 в меланоме слизистой оболочки», — говорит Робинсон.Механика SF3B1 сложна и понятна лишь частично. По сути, ген образует молекулу, участвующую в подготовке других генов к экспрессии, помогая различать области генов, которые должны быть произведены, и те, которые являются молчащим генетическим наполнителем.

Технически SF3B1 сортирует «экзоны» от «интронов», помогая разрезать и объединять генетический код в упрощенную версию, которая формирует план для белка. К сожалению, если SF3B1 мутирует, это вырезание и вставка может пойти наперекосяк, что приведет к внесению в план непреднамеренных бит интронов вместе с намеченными битами экзонов.«Чаще всего, когда материал интронов неправильно включается в экзоны, результатом являются бессмысленные белки, которые продолжают быстро деградировать, а это означает, что рак может использовать эту стратегию для подавления выработки определенных противораковых белков», — говорит Тан. «С другой стороны, мутация SF3B1 может привести к изменениям белка, которые полезны для раковых клеток, а это означает, что меланома слизистой оболочки может использовать эту стратегию для усиления выработки белков, которые могут стимулировать ее рост».Независимо от того, подавляет ли SF3B1 хорошие белки или усиливает плохие, текущий проект показывает, что прекращение его действия может принести пользу пациентам с меланомой слизистой оболочки.

Фактически, исследователи отмечают, что фаза 1 клинических испытаний соединений, нацеленных на этот ген при других формах рака, уже ведется, а это означает, что время, необходимое для применения аналогичной стратегии к меланоме слизистой оболочки, может быть значительно короче, чем если бы им пришлось начинать с нуля.Группа планирует продолжить изучение механизма SF3B1, а также продвигать доклинические исследования, необходимые для формирования рациональной основы для нацеливания на этот ген у пациентов с запущенной меланомой слизистой оболочки.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *