Это результат исследования, проведенного учеными из Медицинской школы Нью-Йоркского университета и опубликованного 29 августа в журнале Scientific Reports.Новое исследование основано на десятилетиях работы, в которой утверждается, что вклад в заболевание ключевых белков — бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера, альфа-синуклеина при болезни Паркинсона и прионных белков при таких состояниях, как коровье бешенство, — обусловлен определенными токсическими факторами. формы с преобладанием общей структуры: пучки «бета-листов» в слипшихся белках.
По словам авторов, в тканях вскрытых пациентов с этими заболеваниями и у живых мышей эксперименты продемонстрировали, как исследуемые антитела нацелены и удаляют только эти токсичные формы, не вызывая иммунной токсичности, которая до сих пор препятствовала усилиям по разработке лечения.«В атмосфере, где бесчисленное количество методов лечения не прошли клинические испытания за последние 15 лет, тот факт, что наш подход продолжает оставаться эффективным при тщательных тестах, должен представлять интерес для наших коллег и отрасли, даже если он противоречит общепринятому мнению, "говорит автор-корреспондент Фернандо Гони, доктор философии, доцент-исследователь кафедры неврологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета.«Хотя нам еще предстоит пройти ряд этапов, прежде чем эта работа будет готова к клиническим испытаниям, наши результаты показывают, что эти антитела могут останавливать ключевые патологические механизмы при нескольких неврологических заболеваниях и независимо от стадии заболевания», — говорит автор-корреспондент Томас Вишневски, доктор медицины, директор Центра когнитивной неврологии, Института болезни Альцгеймера Зильберштейна и Центра болезни Альцгеймера Нью-Йоркского университета.Новый подход
Основное внимание в исследовании уделяется белкам, которые образуют важные структуры в головном мозге. В тот момент, когда они превращаются в цепочки аминокислот, белки складываются в сложные формы, необходимые для выполнения их работы. К сожалению, белки также могут «неправильно складываться» по бесчисленным причинам (генетические аномалии, токсины, возрастные клеточные процессы, воспаление и т. Д.), Которые в конечном итоге вызывают заболевания, рассматриваемые в данном исследовании.
Клетки и ткани умирают по мере того, как деформированные белки перестают работать и накапливаться, но исследователи изо всех сил пытались определить, какие из этих изменяющихся форм являются ключевыми факторами болезней.Многие исследовательские усилия, включая текущее исследование, направлены на разработку антител, которые представляют собой иммунные белки, которые могут прикрепляться к молекуле-мишени, связанной с заболеванием, и удалять ее. В прошлых и текущих попытках использовались антитела, которые нацелены на начальные короткие цепи аминокислот, которые служат основными повторяющимися структурными единицами (мономерами) каждого неправильно свернутого белка. Третьи нацелены на фибриллы конечной стадии, каждая из которых состоит из тысяч мономеров, которые накапливаются в бляшках и клубках, которые ткани не могут устранить.
Ни один из подходов не дал эффективного лечения.В этом свете Гони, Вишневски и его коллеги сконструировали свои антитела для нацеливания вместо «олигомеров», образованных, когда несколько неправильно свернутых мономеров связываются и приобретают форму «бета-листа», но еще недостаточно большие для фибрилляции. Эти промежуточные формы могут быть уникально токсичными, скажем, многие в этой области, потому что, в отличие от фибрилл, они могут растворяться и перемещаться в клетки и из них, а также из одной клетки в другую. Эта подвижность может объяснить «прионоподобное» прогрессирование, наблюдаемое при заболеваниях неправильной сворачивания, когда аномальные белки вызывают неправильное сворачивание нормальных белков в результате эффекта домино, который повреждает нервные клетки и их связи в головном мозге.
Важно отметить, что в растущих токсичных олигомерах бета-амилоида, тау, альфа-синуклеина и прионного белка все больше доминируют скрученные цепи аминокислот, пространственное расположение бета-листов, которое позволяет цепям складываться друг в друга.Чтобы разработать новые виды антител, исследовательская группа сосредоточилась на небольшом пептиде из 13 аминокислот, полученном от чрезвычайно редкого генетического заболевания, называемого британским амилоидозом, но не встречающегося у остальной части человеческой популяции. Они превратили его в большой стабильный олигомер с более чем 90-процентной «бета-листовой» структурой (иммуноген p13Bri), который теперь может «видеть» иммунная система млекопитающих. Это также вызвало специфический ответ антител, который решил проблемы, возникающие при использовании стандартных подходов.
Путем иммунизации мышей p13Bri в высоких дозах они вынуждали производить чрезвычайно редкие антитела против бета-листов в токсичных олигомерах.Исследователи говорят, что их редкие антитела, активируемые фрагментами белка, наблюдаемыми только при редком заболевании, имеют почти нулевой шанс вызвать нежелательные иммунные ответы на нормальные белки с аналогичными последовательностями (аутотоксичность), что является провалом многих предыдущих попыток. Наконец, команда провела скрининг своих основных антител к тканям, взятым из головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и прионными заболеваниями. Только шесть моноклональных антител, которые реагировали на токсичные олигомеры по крайней мере двух неправильно свернутых белков от двух заболеваний, были отобраны для дальнейшего исследования.
«В этой публикации подробно описана первая система для создания антител, которые действительно нацелены только на токсичные олигомеры неправильно свернутых белков, в которых преобладают бета-листы при нескольких заболеваниях, и без учета аминокислотного состава мономера каждого неправильно свернутого белка», — говорит Гони.