Рак яичников является наиболее смертельным гинекологическим злокачественным новообразованием, и возможности его лечения остаются ограниченными. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые участвуют в репарации повреждений ДНК и поддержании стабильности генетического материала, являются обычными и имеют причинную роль в развитии этого типа рака.
Клетки с дефектом в этих генах имеют нефункциональные белки BRCA и не могут должным образом восстанавливать повреждение ДНК. В результате у них с большей вероятностью разовьются дальнейшие генетические изменения, которые могут привести к раку.«Блокируя другой член пути репарации ДНК, ингибиторы PARP представляют собой эффективную стратегию для уничтожения BRCA-мутантных раковых клеток и недавно были одобрены для лечения рака яичников, но как расширить их возможности для лечения рака, способствующего развитию BRCA, оставалось неясным. исследованы », — сказал Руган Чжан, доктор философии, заместитель директора онкологического центра Института Вистар, профессор и руководитель программы по экспрессии и регуляции генов. «Мы определили эффективную стратегию повышения чувствительности BRCA-зависимых опухолей яичников к ингибиторам PARP и распространения их клинической эффективности на большую группу пациентов».Предыдущие исследования показали, что при отсутствии мутаций BRCA одновременное ингибирование других белков репарации ДНК, таких как WEE и TOPBP1, может повышать чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP.
Чжан и его коллеги обнаружили, что блокирование активности регулятора транскрипции BRD4 с помощью низкомолекулярного ингибитора приводит к снижению экспрессии белков репарации ДНК, включая WEE и TOPBP1. Важно отметить, что это привело к повышенной чувствительности BRCA-опытных клеток рака яичников к ингибитору PARP, поскольку комбинация обоих ингибиторов была способна вызывать гибель клеток.Механически ингибирование BRD4, который принадлежит к семейству белков BET, позволяет клеткам с повреждением ДНК, вызванным ингибитором PARP, перейти в клеточное деление без восстановления повреждений, что приводит к гибели клеток в результате явления, называемого митотической катастрофой.
Команда проверила комбинацию ингибиторов PARP и BET in vivo на мышиной модели рака яичников с нормальными BRCA1 и BRCA2. Хотя ни один из двух ингибиторов по отдельности не влиял на рост опухоли, их комбинация приводила к значительному снижению опухолевой нагрузки без какой-либо явной токсичности.
«Комбинированное использование этих ингибиторов потенциально может быть применено к широкому спектру злокачественных новообразований независимо от мутационного статуса генов BRCA», — сказал Сергей Каракашев, доктор философии, соавтор исследования и научный сотрудник лаборатории Чжан. . «Таким образом, мы ожидаем, что наша работа найдет широкое применение в разработке новых комбинационных терапевтических средств против рака».