Полипептиды, представляющие собой короткие белковые цепи, действуют как пробойники бактерий, пробивая бактериальную мембрану до тех пор, пока клетка не развалится. Противомикробные агенты для выполнения своей миссии облачены в положительно заряженную оболочку, которая позволяет им путешествовать в жидкостях организма, защищенных от взаимодействия с другими белками, а также привлекает их к бактериальным мембранам.Под руководством профессора материаловедения и инженерии Цзяньцзюнь Чэна исследователи опубликовали свои выводы в Proceedings of the National Academy of Sciences.«Когда у вас есть инфекция, врачу может быть очень сложно узнать, какие бактерии заражают вас», — сказал постдокторский исследователь Менхуа Сюн, соавтор статьи. «Многие противомикробные препараты могут вылечить только один класс бактерий.
Врач может попробовать один класс, а если это не сработает, попробуйте другой класс. Нам нужны более широкие противомикробные препараты».Новые противомикробные полипептиды специально разработаны, чтобы складываться в жесткую спираль, в результате чего получается стержнеобразная структура, идеально подходящая для пробивания отверстий в бактериальной мембране.«Мы используем четко установленный механизм для прокалывания бактериальной мембраны, — сказал Ченг, — поэтому полипептидам на самом деле все равно, являются ли бактерии грамположительными или грамотрицательными.
Они просто убивают бактерии независимо от других свойств их поверхности».Такие структуры были исследованы для различных медицинских применений, но, поскольку они не любят воду, они плохо переносят жидкости организма. Кроме того, другие молекулы в клетке могут взаимодействовать с полипептидом, нарушая спиральную структуру, что делает его неэффективным при прокалывании мембраны.
Исследователи из Иллинойса и их сотрудники решили эти проблемы, прикрепив положительно заряженные ионы к основной цепи спирали, создав защитную оболочку вокруг полипептида, так что он одновременно водорастворим и защищен от перекрестных реакций. «Экранированные спиральные структуры устойчивы к изменениям температуры или pH, поэтому они обладают стабильностью и предсказуемостью, которых не хватает аналогичным агентам», — сказал Ченг. Кроме того, положительная оболочка имеет то преимущество, что нацелена на бактериальные мембраны, уменьшая взаимодействие с клетками человека.«На молекулярном уровне существуют большие различия между бактериальными и человеческими клетками в мембранах», — сказал Сюн. «Липиды клеточной мембраны у бактерий имеют много отрицательных зарядов, и этот полипептид является положительным, поэтому он взаимодействует с отрицательно заряженной бактериальной мембраной. Но с клетками человека взаимодействие слабее».
Многие лекарственные препараты очень нацелены, взаимодействуя с определенным белком или препятствуя определенному пути в бактериальной клетке. Бактерии могут развить устойчивость к антибиотику, обходя конкретную мишень.
По словам Сюна, поскольку спиральные структуры просто протыкают дыры в физической структуре мембраны, бактериям будет намного сложнее сформировать сопротивление. Кроме того, новые противомикробные агенты можно сочетать с другими целевыми лекарствами для повышения их эффективности.
«Полипептиды пробивают дыры в мембране, что позволяет другим лекарствам легко проходить через них и обходить некоторые механизмы устойчивости к лекарствам», — сказал Ченг. «Вместе они работают даже лучше, чем один агент».Поскольку белки имеют заранее заданный дизайн, Ченг предсказывает, что увеличение производства не вызовет серьезных проблем. Элементы-предшественники уже производятся в больших масштабах и доступны на рынке.
Затем исследователи продолжат улучшать антимикробные полипептиды, еще больше уменьшая взаимодействие с человеческими клетками и работая над более конкретным воздействием на патогенные бактерии.