Новое исследование (DOI: 10.7554 / eLife.25125), первым автором которого является аспирант CeMM Даниэль Андергассен (ныне постдок в Гарвардском университете), раскрывает иную картину. Выполнив первый комплексный анализ всех активных аллелей в 23 различных тканях и стадиях развития мышей, группа ученых обнаружила, что каждая ткань демонстрирует определенное распределение активных аллелей.
Для своих экспериментов исследователи создали гибриды двух генетически различных линий мышей с полностью секвенированным геномом, что позволило четко отнести варианты генов к материнскому или отцовскому аллелю. Чтобы облегчить анализ, команда разработала удобную программу под названием Allelome.PRO, которую можно легко применить к аналогичным наборам данных по мышам и другим видам, что является ценным инструментом для сообщества для изучения регуляции аллельной активности. Используя этот инструмент для анализа своих данных, ученые смогли каталогизировать активные аллели во всестороннем наборе тканей мыши или мышином «Аллеломе» и получить представление о том, как регулируется эта дифференциальная активность гена.Ученые обнаружили, что как генетические, так и эпигенетические различия между материнским и отцовским аллелями вносят вклад в наблюдаемые паттерны тканеспецифической активности. «Наши результаты показывают, что большая часть этих паттернов вызвана так называемыми« энхансерами », — объясняет соавтор исследования Куана Хадсон, ныне работающий в IMBA (Институт молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук). «Энхансеры — это участки ДНК, которые часто расположены на значительном расстоянии от наблюдаемого аллеля, но, тем не менее, имеют прямое влияние на их активность».
«Это исследование впервые раскрывает исчерпывающую картину всех активных аллелей в различных тканях — мы обнаружили первый полный аллелом», — добавляет Флориан Паулер, ныне работающий в ISTA (Институт науки и технологий Австрии) и соавтор. «Это не только полезно для понимания основных биологических функций, но также поможет исследовать болезни, которые связаны с дефектными генными регуляторами».Некоторые из генов, которые внесли свой вклад в паттерны тканеспецифической активности, были расположены на Х-хромосоме и избежали так называемой «инактивации Х-хромосомы», когда одна из двух Х-хромосом у женщин отключается. Ранее сообщалось, что около 3% генов Х-хромосомы у мышей и 15% генов человека избегают инактивации. Однако это исследование показало, что мыши более похожи на людей, чем считалось ранее, в среднем около 10% активных генов избегают X-инактивации на ткань.
Изучив широкий спектр органов, исследователи показали, что количество беглецов сильно варьируется между тканями. Наиболее поразительно то, что мышцы показали удивительно высокий уровень бегства: более 50% активных генов избегают активации Х-хромосомы, что может иметь отношение к некоторым заболеваниям мышц.Наконец, аллелом предлагает почти полную картину «геномного импринтинга», процесса, который приводит к эпигенетическому подавлению материнского или отцовского аллеля, которое инициируется эпигенетической меткой, помещенной либо в яйцеклетку, либо в сперматозоид. Ранее сообщалось, что приблизительно 100 генов могут подвергаться импринтированному молчанию, но во многих случаях тканевая специфичность не была известна.
Это исследование привело к открытию 18 новых импринтированных генов, подтверждению некоторых известных генов и разрешению спорного статуса некоторых других, чтобы предоставить золотой стандартный список из 93 импринтированных генов у мыши. Ученые обнаружили, что эти новые гены были расположены рядом с другими импринтированными генами, что указывает на их совместную регуляцию. Интересно, что это исследование продемонстрировало, что Igfr2, первый импринтированный ген, обнаруженный Дениз Барлоу в 1991 году, окружен большим кластером импринтированных генов, которые простираются более чем на 10% хромосомы, что делает его самым большим совместно регулируемым доменом в геноме за пределами Х-хромосома. Соответственно, после того, как ее лаборатория обнаружила первый импринтированный ген и обнаружила первую импринтированную некодирующую РНК, которая, как было показано, контролирует импринтированное молчание.
Джулио Суперти-Фурга поздравляет Дениз Барлоу, недавно вышедшую на пенсию, с ее большими научными достижениями и за раскрытие полной картины импринтированных генов у мышей.