Одним из основных факторов, вызывающих возникновение БАС, является нарушение работы нервных опорных клеток, называемых олигодендроцитами. Недавние исследования показали, что неправильная укладка и накопление белка TDP-43 в олигодендроцитах, вероятно, были связаны с развитием БАС, как и с другими неврологическими заболеваниями, такими как альфа-синуклеин при болезни Паркинсона.
Текущее исследование продвигает этот шаг вперед, объясняя, как этот белок в конечном итоге ускоряет характерное для БАС снижение мышечной силы.Команда Учиды обнаружила, что белок фон Хиппель Линдау (VHL), связанный с геном, наиболее известным для подавления рака, прочно связывается с деформированными версиями TDP-43 в олигодендроцитах.«TDP-43 кажется очень хрупким белком и становится фрагментированным в цитоплазме. Когда это происходит, он связывается с VHL, который обычно обнаруживается только в кровеносных сосудах, но, как ни странно, мы также обнаружили их в олигодендроцитах», — объясняет Учида. .VHL образует комплекс с кулином 2 (CUL2), белком, который спасает клетку в условиях гипоксии, а затем способствует распаду деформированного TDP-43 даже в нормальных условиях.
«Было известно, что CUL2 расщепляет другие белки, но, опять же, наше исследование впервые сообщает, что он также участвует в расщеплении TDP-43», — говорит Учида.Кроме того, команда обнаружила, что когда VHL становится чрезмерно обильным, комплекс VHL / TDP-43 накапливается в цитоплазме, образуя белковый кластер, который, как считается, вреден для функционирования олигодендроцитов.
«Перегрузка VHL в цитоплазме и дисбаланс между VHL и CUL2, по-видимому, являются первопричиной дисфункции олигодендроцитов», — говорит Макото Урушитани, старший автор исследования. «Как только мы получим более четкое представление о том, как поддерживается баланс VHL и CUL2, я верю, что мы сможем внести огромный вклад в лечение БАС».