Уротелиальный рак мочевого пузыря (UCB) — наиболее распространенный рак мочевыводящих путей. Только в США ежегодно у десятков тысяч пациентов диагностируется это заболевание, от которого ежегодно умирают более 100000 человек во всем мире.Одна из причин, по которой рак мочевого пузыря так опасен, — это склонность этих опухолей развивать устойчивость к лекарствам, обычно используемым в качестве терапии первой линии, — объясняет руководитель исследования Мохаммад Хок, доктор медицинских наук, доктор философии, доцент кафедры отоларингологии — хирургии головы и шеи. уролог, онколог и член Института рака мочевого пузыря Джонса Хопкинса Гринберга.
Недавние исследования показывают, что эта устойчивость вызвана небольшим пулом раковых стволовых клеток (РСК) в этих опухолях, которые не уничтожаются химиотерапией, что приводит к повторному росту и распространению опухолей даже после первоначального успеха лечения.Хотя устранение этих CSC имеет решающее значение для борьбы с раком мочевого пузыря, добавляет Хок, мало что известно о механизмах, лежащих в основе того, как опухоли поддерживают свои популяции стволовых клеток. Чтобы провести расследование, Хок и его команда, включая сотрудников из Института рака сети здравоохранения Аллегейни, изучили роли различных белков, которые уже были идентифицированы как связанные с уникальными способствующими развитию рака свойствами ОСК: Да-ассоциированный белок1 (YAP1) и циклооксигеназа.
2 (СОХ2).Работая с CSC из образцов ткани UCB человека в чашках Петри, исследователи использовали лекарство, известное как целекоксиб, или генетические методы, чтобы уменьшить количество COX2, производимого этими клетками. Их результаты показали, что, когда экспрессия COX2 снизилась, количество SOX2 — белка, который, как показали другие эксперименты, имел решающее значение для способности CSC к самообновлению, миграции и вторжению в окружающие ткани, — также несколько снизилось.
Точно так же ингибирование YAP1 лекарством, известным как вертепорфин, или генетическими методами также привело к умеренному снижению SOX2.Однако, когда исследователи подавили производство COX2 и YAP1 одновременно, экспрессия SOX2 была резко подавлена, что привело к серьезному снижению способности этих клеток расти в опухоли. Полученные данные свидетельствуют о том, что COX2 и YAP1 работают как независимо, так и вместе, регулируя активность CSC посредством SOX2.
«Таким образом, одновременное нацеливание на COX2 и YAP1 может быть незаменимым для искоренения CSC», — говорит Хок.Действительно, используя другую модель, в которой ОСК UCB были привиты мышам и позволили вырасти в опухоли, исследователи обнаружили, что ингибирование COX2 или YAP1 с помощью лекарств усиливает реакцию опухолей на гемцитабин и цисплатин, режим комбинированной химиотерапии, часто используемый для лечения.
UCB. Но использование обоих ингибирующих препаратов вместе с комбинированной химиотерапией привело к еще более драматической реакции, в результате чего опухоли животных постоянно регрессировали в течение всего цикла лечения.Дальнейшие эксперименты показали, что поощрение UCB CSC к сверхэкспрессии COX2 и YAP1, как это обычно происходит в образцах опухолей пациентов, привело к тому, что клетки стали устойчивыми к лекарствам, нацеленным на связанный с раком белок, известный как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).
Когда исследователи лечили мышей с трансплантированной опухолью лекарством, известным как эрлотиниб, которое нацелено на EGFR, наряду с комбинированной химиотерапией и ингибиторами COX2 и YAP1, они обнаружили наиболее резкую регрессию опухоли из всех, даже в агрессивной подкатегории UCB, известной как базальный тип.Вместе, говорит Хок, эти результаты указывают на то, что COX2 и YAP1 работают индивидуально и вместе, чтобы регулировать CSCs в UCB.
Совместное воздействие на оба белка может помочь улучшить реакцию опухолей на стандартные схемы химиотерапии и избежать устойчивости к химиотерапии.«Поскольку препараты, ингибирующие эти белки, уже одобрены FDA для лечения других заболеваний, — добавляет Хок, — это создает основу для легкого перехода к клиническим испытаниям».