Результаты, опубликованные 11 января в Science, проливают свет на тесную связь между грибками, иммунитетом и воспалением кишечника и предлагают новую целевую стратегию лечения ВЗК.«После обнаружения того, что грибки могут быть вовлечены в патологию ВЗК, одним из больших вопросов в этой области стало определение пациентов, которым будет полезна совместная противогрибковая терапия, и наше открытие предлагает способ сделать это», — сказал старший автор Доктор Илиян Илиев, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в медицине Weill Cornell Medicine и научный сотрудник Института исследования воспалительных заболеваний кишечника Джилл Робертс.Известно, что большая популяция микробов, обитающих в кишечнике, называемая микробиомом, играет важную роль в переваривании пищи и контроле метаболизма, но также имеет тесную взаимосвязь с иммунной системой. Неспособность иммунных клеток контролировать популяцию кишечных микробов может привести к хроническому воспалению кишечника, проявляющемуся как ВЗК.
По оценкам ученых, около 3 миллионов американцев страдают от болезни Крона или язвенного колита, двух основных форм ВЗК.Большая часть работ по кишечным микробам сосредоточена на бактериях, но в исследованиях доктора Илиева особое внимание уделяется кишечным грибкам. «ДНК грибов трудно получить и проанализировать с использованием стандартных методов молекулярной биологии, но мы недавно разработали гораздо более совершенные инструменты для этого, и теперь пошли дальше, визуализируя взаимодействия грибка и хозяина в кишечнике», — сказал доктор Илиев.
Используя молекулярные инструменты, он и его коллеги провели исследование, опубликованное в журнале Science в 2012 году, которое показало, что большая популяция грибковых клеток, называемых микобиомами, живет в кишечнике и, вероятно, играет роль в ВЗК.Каким образом иммунная система обычно регулирует популяцию кишечных грибов и защищает от распространения вредных грибов, остается неясным. В новом исследовании доктор Илиев и его коллеги в основном ответили на этот вопрос, определив тип белых кровяных телец, мононуклеарный фагоцит CX3CR1 +, в качестве основного грибкового регулятора иммунной системы. «Мы были удивлены, насколько хорошо эти клетки были оснащены для борьбы с грибами», — сказала доктор Ирина Леонарди, научный сотрудник и ведущий автор исследования.Фагоциты, или «клетки-пожиратели», поглощают и переваривают другие клетки и часто демонстрируют фрагменты своей добычи другим элементам иммунной системы, чтобы вызвать более широкий иммунный ответ.
Фагоциты CX3CR1 + обитают в слизистой оболочке кишечника и, как уже было известно, защищают кишечник, поглощая бактериальные клетки и даже полученные из пищи растительные и животные клетки.«Наши результаты показывают, что эти клетки CX3CR1 + также необходимы для инициации иммунных ответов на кишечные грибы и регулируют состав микобиома кишечника», — сказал доктор Илиев.Исследователи химически вызвали колит у мышей, а затем добавили грибы, чтобы увидеть, не разрастутся ли грибковые клетки в кишечнике мыши и увеличат ли тяжесть заболевания, как это подозревается при ВЗК человека. Мыши, лишенные кишечных фагоцитов CX3CR1 +, оказались гораздо более восприимчивыми к кишечным заболеваниям, чем мыши, у которых все еще были противогрибковые клетки.
Лечение противогрибковыми препаратами значительно изменило признаки заболевания у мышей, лишенных фагоцитов CX3CR1 +, что указывает на то, что причиной был чрезмерный рост грибков.Исследователи Weill Cornell изучили более 500 пациентов с болезнью Крона и обнаружили, что те, кто несет гомозиготную мутацию в гене CX3CR1, имеют пониженный противогрибковый ответ кишечника, очень похожий на тот, который наблюдается у мышей, лишенных фагоцитов CX3CR1 +. Эти пациенты вырабатывали относительно мало антител против обычных видов грибов, обитающих в кишечнике.Тип противогрибковых антител, называемый ASCA, широко используется в качестве диагностического маркера, поскольку его уровень повышен в крови пациентов с несколькими хроническими заболеваниями, включая болезнь Крона. «Наше исследование проливает свет на механизмы, приводящие к возникновению ASCA», — сказал доктор Леонарди. Выводы команды предполагают, что пациентам с вариантом гена CX3CR1 может быть поставлен неправильный диагноз, поскольку они отрицательны на ASCA.
Эти люди могут дополнительно иметь нарушенный противогрибковый ответ кишечника, что может привести к чрезмерному росту грибков и обострению колита.«Наличие этого варианта гена и низкие титры ASCA могут быть хорошим показателем того, что пациенту с болезнью Крона может помочь противогрибковая терапия», — сказал доктор Илиев.