Противораковый химиотерапевтический агент подавляет рост глиобластомы и устойчивость к радиации: это потенциальное химиотерапевтическое средство для лечения глиобластомы представляет собой новый ингибитор малых молекул.

Совместная команда нейроонкологических хирургов / ученых во главе с Ичиро Накано, доктором медицины, доктором философии, Университет Алабамы в Бирмингеме, и Маоде Ван, доктором медицины, Сианьский университет Цзяотун, Сиань, Китай, открыли уникальный и ранее не идентифицированный молекулярный механизм, который поддерживает стволовые клетки глиомы, и протестировали его в качестве потенциальной терапевтической мишени при глиобластоме, используя новый ингибитор малых молекул, который они разработали и синтезировали.Это международное исследование было начато, когда они обнаружили, что другой ингибитор запущенного рака, названный OTS167, дал отрицательный результат в клиническом испытании. Лаборатория Накано немедленно приступила к исследованию молекулярного механизма, лежащего в основе устойчивости глиобластомы к OTS167.Они обнаружили, что другая молекулярная мишень, NEK2, возникла после лечения глиобластомы OTS167, и они использовали компьютерный дизайн лекарств для нацеливания на NEK2.

Полученный в результате ингибитор NEK2, названный CMP3a, был способен ингибировать рост в доклинических моделях глиобластомы как в культуре, так и в мозге мышей. В сочетании с радиацией CMP3a оказывает синергетический эффект по ослаблению роста клеток глиобластомы в культуре.«В настоящее время мы находимся в процессе фармакокинетического и фармакодинамического анализа с использованием CMP3a, чтобы разработать раннюю фазу клинического исследования глиобластомы и других NEK2 / EZH2-зависимых видов рака», — говорится в статье, опубликованной в The Journal of Clinical Investigation. «Мы надеемся добавить этот препарат-кандидат в наш список протоколов клинических испытаний глиобластомы через год или два», — сказал Накано.Детали исследования

NEK2 — это плохо охарактеризованный фермент киназы. Исследователи обнаружили, что NEK2 по-разному экспрессируется в стволовых клетках глиомы, и он необходим для роста клонов глиомы в культуре, а также для роста и радиационной устойчивости опухоли глиобластомы человека на мышиной модели.Посредством серии подробных экспериментов исследователи показали, как NEK2 способствует росту и устойчивости опухоли — они обнаружили, что белок NEK2 связывается с EZH2, онкогенной гистоновой метилтранферазой H3, и это связывание защищает EZH2 от деградации белка в стволовых клетках глиомы. Уже известно, что EZH2 регулирует самообновление и выживание стволовых клеток глиомы.

Таким образом, стабилизируя EZH2, NEK2 способствует распространению опухоли.«Нарушение взаимодействия NEK2-EZH2 в раковых клетках потенциально может воздействовать на компартмент их раковых стволовых клеток», — написали Накано, Ван и его коллеги в своем отчете JCI. «Эта стратегия может служить новым терапевтическим подходом к рецидивирующим опухолям и подгруппе первичных опухолей».

Недавние исследования показали, что повышенная экспрессия EZH2 наблюдается при различных раковых заболеваниях человека, включая рак простаты, рак груди и глиобластому, и исследования показали, что повышенная экспрессия EZH2 связана со злокачественными новообразованиями и плохими исходами для пациентов.В клиническом исследовании 44 пациентов с тканями мозга с глиобластомой Накано, Ван и его коллеги обнаружили, что экспрессия NEK2 тесно связана с экспрессией EZH2. Экспрессия NEK2 также коррелировала с плохим прогнозом для пациентов, а NEK2 был значительно повышен в рецидивирующих опухолях после терапевтической неудачи.

Независимая группа проверки включала 56 образцов пациентов.Они пришли к выводу, что NEK2, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании стволовых клеток глиомы за счет стабилизации белка EZH2, а низкомолекулярный ингибитор CMP3a является потенциальным новым терапевтическим агентом для глиобластомы.

Ранее исследователи изучали сигнальную ось MELK-EZH2-STAT3 в качестве центрального регулятора стволовых клеток глиомы в глиобластоме. Ингибитор MELK показал кратковременную эффективность против ксенотрансплантатов глиомы человека на мышиной модели, но вскоре культуры стали устойчивыми к ингибированию MELK. Неожиданно эти устойчивые культуры глиомы сохранили свою зависимость от EZH2, что побудило исследователей искать способы поддержания уровня EZH2.Они обнаружили, что EZH2 был защищен посттрансляционным способом.

Они также обнаружили, что NEK2 был наиболее активным геном киназы в сферах глиомы и что экспрессия NEK2 показала сильную связь с экспрессией EZH2 в профилях белков для рака человека в Атласе белков человека. Итак, они затем посмотрели, играет ли NEK2 существенную роль в посттрансляционной регуляции EZH2.

Эксперименты с короткими шпильчатыми РНК для подавления экспрессии NEK2 показали, что NEK2 необходим для размножения стволовых клеток глиомы в культуре и для роста опухоли глиомы в модели животных. Исследователи обнаружили, что NEK2 формирует белковый комплекс с EZH2 для фосфорилирования и защиты EZH2 от протеасомозависимой деградации в стволовых клетках глиомы. Они также показали, что NEK2 способствует устойчивости стволовых клеток глиомы к радиации.Затем исследователи разработали свой новый клинически применимый низкомолекулярный ингибитор CMP3a.

CMP3a избирательно подавляет активность киназы NEK2 в стволовых клетках глиомы. Клетки сферы глиомы показали высокую чувствительность к этому ведущему кандидату для терапии глиобластомы, а нормальные астроциты человека были заметно устойчивы к CMP3a.

Когда CMP3a был протестирован против скрининга 97 киназ, представляющих все кластеры киназ, только три киназы показали ингибирование более 65 процентов, что указывает на то, что CMP3a является относительно селективным в отношении ингибирования NEK2.Накано — академический нейрохирург в UAB, который проводит как трансляционные исследования опухолей головного мозга, так и клиническую хирургию опухолей головного мозга.

Он является профессором нейрохирургии в Медицинской школе UAB и старшим научным сотрудником Комплексного онкологического центра UAB.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *