Обнаружена непредвиденная новая лекарственная мишень для острого миелоидного лейкоза: ингибирование гена METTL3 разрушает клетки AML без вреда для нормальных клеток крови

Как сообщается в журнале Nature сегодня (27 ноября), исследование продолжает раскрывать, почему METTL3 необходим для выживания клеток AML, путем расшифровки нового механизма, который он использует для регуляции нескольких других генов лейкемии.Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это агрессивный рак крови, поражающий людей всех возрастов, часто требующий месяцев интенсивной химиотерапии и продолжительной госпитализации.

Он развивается в клетках костного мозга, вытесняя здоровые клетки, что, в свою очередь, приводит к опасным для жизни инфекциям и кровотечениям. Основные методы лечения ОМЛ оставались неизменными на протяжении десятилетий, и менее одного из трех человек выживают после рака.Чтобы определить потенциальные новые способы лечения ОМЛ, исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR-Cas9 для скрининга раковых клеток на наличие уязвимых точек.

Они создали клетки лейкемии мышей с мутациями в генах, которые могут быть нацелены на клетки AML человека, и систематически протестировали каждый ген, обнаружив, что было важно для выживания AML.В итоге исследователи получили 46 вероятных генов-кандидатов, многие из которых производят белки, которые могут модифицировать РНК. Среди них METTL3 был одним из генов с самым сильным эффектом. Они обнаружили, что, хотя это важно для выживания клеток AML, оно не требуется для здоровых клеток крови, что делает его хорошей потенциальной мишенью для лекарств.

Профессор Тони Кузаридес, руководитель совместного проекта Института Гурдона Кембриджского университета, сказал: «Новые методы лечения ОМЛ крайне необходимы, и мы ищем гены, которые могли бы стать хорошими мишенями для лекарственных препаратов. Мы определили фермент метилтрансферазу METTL3 как высокоэффективный жизнеспособная мишень против AML.

Наше исследование вдохновит фармацевтов на поиск лекарств, которые специфически ингибируют METTL3 для лечения AML ».Для производства белков в клетке ДНК транскрибируется в информационную РНК, которая затем транслируется в белки, которые необходимы клетке. Однако модификации РНК могут контролировать продуцирование белка. Это недавно открытый тип регуляции генов, называемый редактированием РНК.

Обнаружив потенциальную цель в METTL3, исследователи исследовали, как она работает. Они обнаружили, что белок, продуцируемый METTL3, связывается с началом 126 различных генов, включая несколько необходимых для выживания клеток AML. Затем, когда были произведены РНК, белок METTL3 добавил метильные группы к их средней части, чего ранее не наблюдалось.Исследователи обнаружили, что эти средние метильные группы увеличивают способность РНК транслироваться в белки.

Затем они показали, что при ингибировании METTL3 к РНК не добавлялись метильные группы. Это препятствовало выработке основных белков, поэтому клетки AML начали умирать.

Доктор Константинос Целепис, один из первых авторов исследования из Wellcome Trust Sanger Institute, сказал: «Это исследование раскрыло совершенно новый механизм регуляции генов в AML, который действует посредством модификаций РНК. Мы обнаружили, что ингибирование активности метилтрансферазы METTL3 остановил бы трансляцию всего набора белков, необходимых лейкозу.

Этот механизм показывает, что лекарство для ингибирования метилирования может быть эффективным против AML, не затрагивая нормальные клетки ».Доктор Джордж Василиу, руководитель совместного проекта Института Сэнгера и консультант-гематолог больниц Кембриджского университета NHS Trust, сказал: AML — это опасное заболевание, которое поражает людей во всем мире, наши методы лечения мало изменились за десятилетия, и результаты остаются неудовлетворительными для большинства. пациентов.

Мы считали, что нам нужно думать по-другому и искать новые способы лечения болезни, и в METTL3 мы нашли новую захватывающую цель для лекарств. Мы надеемся, что это открытие приведет к более эффективным методам лечения, которые улучшат выживаемость и качество жизни пациентов с ОМЛ ».


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *