«Иммунотерапия дает впечатляющие результаты, но только для небольшой части пациентов», — говорит Ван ден Эйнде. «Теперь вопрос на миллион долларов заключается в том, что мы можем сделать, чтобы увеличить долю пациентов, которые реагируют на эти методы лечения? В опухоли действуют различные механизмы иммунной резистентности. Это то, к чему мы обращаемся в наших исследованиях».Исследователи обычно трансплантируют опухоли генетически подходящим мышам для изучения эффектов иммунотерапии.
Но такие опухоли не отражают того, как у людей развивается рак. Чтобы пустить корни и расти, опухоль должна развиваться в течение месяцев или лет, чтобы избежать иммунной атаки.«Это то, что происходит в клинических ситуациях, и это то, что мы хотим моделировать в наших исследованиях», — говорит Ван ден Эйнде. "Если вы просто вводите миллион опухолевых клеток мыши, чтобы создать опухоль, вы не повторяете этот процесс — взаимодействие между хозяином и опухолью, иммунный ответ, который начинается, но затем подавляется опухолью, или опухоль. окончательный побег от этого ответа ".
Чтобы резюмировать этот процесс, команда Людвига Брюсселя сконструировала мышь, которая экспрессирует вызывающий рак ген и раковый антиген, известный как P1A, но только при введении определенного лекарства. Затем исследователи индуцировали опухоли меланомы в своей модели и оценили эффекты ряда иммунотерапевтических препаратов.
К ним относятся противораковые вакцины против антигена P1A и различные схемы терапии блокадой контрольных точек, которые вызывают атаку Т-клеток на раковые клетки. Ни один из них не работал против индуцированных опухолей.
Затем они попробовали адоптивную Т-клеточную терапию (АКТ), при которой пациенту вводят Т-клетки, направленные против опухоли.«К моему большому удивлению, даже введение 10 миллионов активированных Т-клеток, специфичных к антигену P1A, не повлияло на рост опухоли в этой модели индуцированной опухоли», — говорит Ван ден Эйнде. Когда те же индуцированные раковые клетки трансплантировали мышам для образования опухолей, терапия Т-клетками неизменно очищала трансплантированные опухоли.Чтобы выяснить, почему, исследователи взглянули на то, что случилось с Т-клетками, доставленными ACT.
Они обнаружили, что как в индуцированных, так и в трансплантированных моделях Т-клетки хлынули в опухоль и были готовы бороться с раковыми клетками. Но после этого их судьбы значительно разошлись.«Мы обнаружили, что в индуцированных опухолях примерно половина Т-клеток уже была апоптозной через четыре дня после АКТ», — говорит Ван ден Эйнде. «Это объясняет, почему они не сохраняются: индуцированная опухоль ведет себя как сток для этих Т-клеток. Этого не происходит с пересаженными опухолями».
Поскольку раковые клетки в обоих типах опухолей были одинаковыми, исследователи сравнили доброкачественные клетки, присутствующие в индуцированных и трансплантированных опухолях, чтобы выяснить, что может вызывать апоптоз Т-клеток. Один тип клеток, полиморфно-ядерная миелоидная супрессорная клетка (PMN-MDSC), присутствовала исключительно в индуцированных опухолях. MDSC — это семейство иммунных клеток, которые, как известно, поддерживают уклонение от иммунитета различными способами.
Молекулярный анализ индуцированных опухолей показал, что PMN-MDSC в индуцированных опухолях экспрессируют высокие уровни поверхностного белка, известного как FAS-лиганд, который вызывает самоубийство Т-клеток, когда он связывает свой рецептор на Т-клетках. Исследователи показывают, что удаление PMN-MDSC из опухолей или блокирование связывания лиганда FAS с его рецептором восстанавливают способность Т-клеток убивать индуцированные опухоли.«Это новый механизм, с помощью которого эти клетки подавляют иммунные ответы в опухолях», — говорит Ван ден Эйнде. «Нацеливание на FAS-лиганд может быть хорошей дополнительной терапией для усиления эффектов иммунотерапевтических препаратов».
Он отмечает, что такие препараты уже находятся в стадии разработки. Тем временем Ван ден Эйнде и его команда уже усердно работают над поиском других новых механизмов подавления иммунитета в своей модели.