Терапия возникла в результате изощренных усилий по обратной инженерии генных сетей для выявления генов, вызывающих рак. Та же стратегия может привести ко многим новым методам лечения, которые отключают гены, вызывающие рак, никакие существующие лекарства не могут остановить, а также ее можно использовать для поиска методов лечения других заболеваний.
«Полученные данные открывают возможность когда-нибудь лечить пациентов с генетической предрасположенностью к раку, что может изменить жизнь людей и уменьшить тревогу», — сказал Дон Ингбер, M.D., Ph.D., Директор-основатель Wyss Institute. "Идея заключается в том, чтобы начать давать его на ранней стадии и поддерживать лечение на протяжении всей жизни, чтобы предотвратить развитие или прогрессирование рака."Ингбер также является профессором биологии сосудов Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы Джуды Фолкман, а также профессором биоинженерии в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук.
Между самообследованием груди, маммографией, МРТ и генетическими тестами больше женщин, чем когда-либо, проходят ранние тесты, которые выявляют предраковые ткани молочной железы. Этот ранний диагноз потенциально может спасти жизни; однако немногие из этих поражений превращаются в опухоли, и врачи не могут предсказать, какие из них будут.
В результате многие женщины в настоящее время проходят операцию, химиотерапию и лучевую терапию, у которых болезнь может никогда не развиться. Более того, некоторые женщины с высоким наследственным риском рака груди выбрали превентивную мастэктомию.
Терапия, которая лечит, а не убивает раковые ткани, потенциально может помочь всем этим пациентам, а также мужчинам, у которых развивается болезнь.
Но на сегодняшний день единственный способ остановить раковые клетки — это убить их. К сожалению, методы лечения, в том числе хирургическое вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия, часто повреждают здоровые ткани, вызывая серьезные побочные эффекты.
Исследователи из Института Висса думали, что они могли бы добиться большего, обнаружив новые гены, вызывающие рак груди, и разработали целевые генетические методы лечения, чтобы блокировать их. Сначала они должны были идентифицировать гены-виновники среди тысяч, которые активны в клетке в любой момент.
Молекулярные биологи обычно обвиняют этих виновных в вине по ассоциации; например, при поиске генов, вызывающих рак, они ищут отдельные гены, которые становятся активными по мере развития рака. Но поскольку гены в клетках работают в сложных сетях, такой подход привел к некоторым ложным убеждениям: невинные гены обвиняются в преступлениях, которых они не совершали.
Чтобы повысить шансы найти настоящих виновников, Ингбер объединился с членом основного факультета Института Висс Джимом Коллинзом, доктором философии.D., специалист по системной биологии, который разработал сложный математический и вычислительный метод для обратного проектирования бактериальных генных сетей. Коллинз является одним из основных преподавателей Института биологической инженерии Висса и Института Уильяма Ф. Уоррен заслуженный профессор Бостонского университета, где он возглавляет Центр синтетической биологии.
Во-первых, Ху Ли, Ph.D. бывший научный сотрудник Института Висса, ныне доцент кафедры системной фармакологии в клинике Мэйо, отточил вычислительную сеть для работы с более сложными генными сетями мышей и людей. Усовершенствованный метод помог ученым выявить более 100 генов, которые действовали подозрительно прямо перед тем, как клетки молочных протоков в груди начали разрастаться. Команда сузила свой список до шести генов, которые включают или выключают другие гены, а затем сузила его до одного гена под названием HoxA1, который имел самую сильную статистическую связь с раком.
Исследователи хотели знать, может ли блокирование гена HoxA1 обратить вспять рак в выращенных в лаборатории клетках из молочных протоков мышей.
Эми Брок, доктор философии.D., бывший научный сотрудник Института Висса, который сейчас является доцентом кафедры биомедицинской инженерии в Техасском университете в Остине, вырастил здоровые мышиные или человеческие клетки молочной железы в богатом питательными веществами, благоприятном для тканей геле. Здоровые клетки, заключенные в гель, образовывали полые сферы клеток, похожие на нормальный молочный проток. Но раковые клетки, напротив, упакованы вместе в твердые, похожие на опухоли сферы.
Брок лечил раковые клетки с помощью короткого фрагмента РНК, называемого малой интерферирующей РНК (миРНК), которая блокирует только ген HoxA1. Клетки обратились в злокачественные новообразования, остановив свой безудержный рост и образуя полые шары, как это делают здоровые клетки.
Более того, они специализировались, как если бы они росли в здоровых тканях.
Лечение миРНК также остановило рак груди у линии мышей, генетически модифицированных с геном, который вызывает у всех них развитие рака. Команда Wyss работала с Майклом Голдбергом, доктором философии.D., Доцент микробиологии и иммунобиологии Гарвардской медицинской школы и Института рака Дана-Фарбер, чтобы использовать новый метод, который он разработал для эффективной доставки миРНК.
Они упаковали миРНК в наночастицы, называемые липидоидами, которые позволяют генам замолчать на несколько недель внутри тела.
Затем они сделали что-то необычное: они ввели эти наночастицы прямо через соски в молочные протоки мышей, склонных к раку, используя новый метод, который Сильва Краузе, доктор философии.D., докторант в команде Ингбера разработал. Это важно, потому что клетки, выстилающие протоки, образуют опухоли груди как у мышей, так и у людей.
Прошли недели, пока Брок и Краузе наблюдали. Обработанные мыши остались здоровыми, в то время как у необработанных мышей развился рак груди. "Не было момента" ага ", — сказал Брок. «Но после того, как накопится достаточно доказательств, вы поворачиваетесь друг к другу и говорите, что здесь действительно что-то происходит», — сказал Брок.
«Мы были рады, что смогли реконструировать генные сети млекопитающих, чтобы идентифицировать ключевые гены, вызывающие заболевания, и мы надеемся, что наш подход поможет выявить новые лекарственные мишени для многих трудноизлечимых форм рака», — сказал Коллинз.
Действительно, эта работа знаменует собой веху не только в исследованиях рака груди, но и в системной биологии, сказал Ингбер. "Сочетание вычислительного, инженерного и биологического подходов привело к новому способу определения лекарств, предотвращающих развитие и прогрессирование рака."