В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Nature Communications, они объясняют, как блокирование одного фермента позволило им перепрограммировать макрофаги — иммунные клетки, которые активируются при воспалительных состояниях, — чтобы успокоить их активность и уменьшить воспаление у крыс и мышей с помощью человека. -подобная болезнь.В основе исследования лежит цикл Кребса, сложный цикл реакций, который клетки используют для питания сахаром и генерации молекул АТФ, универсальной энергетической валюты для клеток.В последние годы исследования показали, что обычный путь в иммунных клетках, таких как макрофаги, прерывается, что приводит к нарушению цикла Кребса.
«В иммунных клетках, которые должны бороться с захватчиками, метаболизм отклоняется от своего обычного цикла, чтобы вырабатывать соединения, которые борются с микробами», — пояснил д-р Жак Бемоарас из отдела медицины Imperial, руководивший исследованием.Д-р Бехмоарас добавил: «Мы обнаружили, что есть фермент, участвующий в этом отклонении обычного цикла, который заставляет иммунные клетки производить эти убивающие бактерии соединения. Если вы блокируете этот фермент, вы блокируете эту конкретную ветвь их метаболизма и сделать так, чтобы клетки наносили меньше повреждений во время воспаления ».
Используя человеческие макрофаги, исследователи обнаружили, что фермент BCAT1 играет решающую роль в перепрограммировании макрофагов. Когда клетки были активированы — подвергая их воздействию молекул, обнаруженных на поверхности бактерий, — BCAT1 вмешивался в их обычные метаболические пути и регулировал другой фермент, ответственный за производство химикатов, убивающих бактерии.Они использовали экспериментальное соединение под названием ERG240, разработанное Ergon Pharmaceuticals, небольшой биотехнологической компанией, базирующейся в США. ERG240 напоминает аминокислоту лейцин, один из строительных блоков белков, который связан вместе посредством BCAT1.
Наполняя клетки ERG240, они смогли заблокировать BCAT1 и заблокировать его действие, тем самым остановив отклонение метаболизма и «исправив» нарушенный цикл Кребса. Более того, было показано, что это соединение работает на животных моделях воспаления без токсических побочных эффектов.Команда обнаружила, что когда ERG240 давали мышам с симптомами ревматоидного артрита, он уменьшал воспаление в их суставах более чем наполовину, защищая при этом их целостность. Точно так же на крысиной модели тяжелого воспаления почек они обнаружили, что ERG240 улучшает функцию почек за счет уменьшения количества макрофагов, проникающих в пораженную ткань и вызывающих воспаление.
Д-р Бехмоарас заявляет, что, хотя исследования все еще находятся на начальной стадии, существует потенциал для лечения воспалительных состояний у пациентов путем воздействия на метаболическую активность иммунных клеток. Команда считает, что BCAT1 работает вместе с другими ключевыми ферментами цикла Кребса, которые сами могут быть мишенями для терапии.Однако одной из ключевых задач при разработке терапии будет поиск точки баланса: достаточно успокоить иммунные клетки, чтобы они уменьшали воспаление, но позволяя им реагировать на микробных захватчиков.
«Я думаю, что эта способность регулировать метаболизм в клетках может влиять на многие болезни человека», — сказал д-р Бехмоарас. «Манипулирование клеточной активностью при воспалительных заболеваниях, в которых играют роль макрофаги, может иметь важные терапевтические преимущества.«Наш следующий шаг — понять, как участвуют другие ферменты в цикле, чтобы увидеть, есть ли возможность блокировать их и иметь аналогичные эффекты. Понимание сложных метаболических цепей этих иммунных клеток — огромная задача. Нам нужно будет заняться это до того, как мы сможем управлять активностью клеток и влиять на болезнь.
«Это растущая область исследований, впереди нас ждут захватывающие открытия».