В этом исследовании, опубликованном в текущем выпуске Cell, описывается, как диатела, связывающие рецептор эритропоэтина (EPO-R), который участвует в генерации красных кровяных телец, могут быть изменены таким образом, чтобы существенно «настраивать» сигнал, который они передают в клетку. . Это удивительно, поскольку семейство рецепторов, к которым принадлежит EPO-R — семейство цитокинов — считается биохимическим эквивалентом стандартных выключателей света: они либо включены, либо выключены.«Мы показали, что вы можете использовать диатела для набора рецептора цитокинов, чтобы вызвать определенный тип и интенсивность сигнала и, таким образом, вызвать различные эффекты в клетках-мишенях и тканях», — говорит Гарсия.
Хотя цитокины участвуют во многих процессах, связанных с заболеванием, особенно связанных с иммунной системой, их активация может иметь серьезные побочные эффекты. Как следствие, производители лекарств в значительной степени (хотя и не исключительно) сосредоточились на блокировании своих сигналов, а не на их активации. Другой класс рецепторов, известный как рецепторы, связанные с G-белком, напротив, гораздо более подвержены «настроенной» активации.
Отчасти поэтому около половины всех используемых сегодня лекарств нацелены на такие рецепторы, работая во многих случаях как диммеры, а не переключатели.«Мы хотели проверить, можно ли использовать диатела для подобной настройки передачи сигналов цитокиновых рецепторов», — говорит Гарсия. «Это открыло бы новый подход к терапии посредством уникальной манипуляции с этим важным с медицинской точки зрения семейством рецепторов».Цитокиновые рецепторы активируются, когда их лиганды — эритропоэтин, в случае EPO-R — объединяют два рецептора.
Это соединение имеет эффект сопоставления молекул, уже прикрепленных к каждому рецептору, известных как киназы Януса (JAK). Активация JAK запускает сигнальный каскад, который, в зависимости от задействованного рецептора и типа JAK, включает экспрессию уникальных наборов генов.
Мутации, которые влияют либо на JAK, либо на белки ниже по каскаду, играют большую роль в аутоиммунных заболеваниях и раке, среди других заболеваний.Гарсиа и его коллеги показали, что диатела — и, соответственно, ЭПО — активируют ЭПО-R, изменяя структуру части рецептора вне клетки. Эти изменения, по-видимому, изменяют геометрию сегмента EPO-R внутри клетки таким образом, чтобы активировать JAK2, член семейства JAK, связанный с EPO-R. Важно то, что разные диатела вызывают разные структурные изменения, влияя на то, насколько сильно активируются JAK2.
Однако миелопролиферативные новообразования подпитываются мутантом JAK2, известным как JAK2V617F, который постоянно активируется даже в отсутствие ЭПО. «К нашему удивлению, одно из диател, которое лишь слабо активирует EPO-R на нормальных клетках, на самом деле блокировало передачу сигналов мутантного JAK», — говорит Стефан Константинеску, исследователь Людвига из Брюсселя, который участвовал в исследовании и является авторитетным специалистом по EPO-R. сигнализация. «Наши результаты предполагают, что это произошло из-за того, что мутантные JAK еще больше разошлись в результате изменения, индуцированного в структуре рецептора».Лекарства, разработанные на основе диател — если они окажутся эффективными против других цитокиновых рецепторов и стабильны в организме — можно использовать для очень специфического блокирования патологических сигналов, оставляя только здоровые виды, облегчая симптомы болезни с минимальными побочными эффектами.