Спустя годы один советский перебежчик заявил, что его страна высвободила свои запасы F. tularensis на немецких солдат, ослабив их незадолго до решающей Сталинградской битвы. Другие считают, что вспышка на германо-советском фронте, скорее всего, была распространена крысами, а не русскими.
Тем не менее, никто не оспаривает способность бактерий причинять вред.Центры по контролю за заболеваниями причисляют туляремию к числу шести наиболее опасных биотеррористических агентов, наряду с сибирской язвой, ботулизмом, чумой, оспой и вирусной геморрагической лихорадкой. И его запасы в России, вероятно, останутся.
Американские ученые, изучающие F. tularensis, недавно составили карту сложной молекулярной схемы, которая позволяет бактерии становиться вирулентной. Карта показывает уникальные характеристики бактерий, которые могут стать мишенью для разработки лекарств в будущем.Исследование появилось в сети 1 сентября и будет опубликовано 13 сентября 2017 г. в журнале Genes. Разработка.
«Теперь у нас есть координаты для остановки одного из самых инфекционных агентов, известных человеку. Имея все эти элементы и понимая, как они сочетаются друг с другом, мы можем разработать новые лекарства, которые могут подавить вирулентность», — сказала Мария А. Шумахер. Доктор философии, старший автор исследования и профессор биохимии Наналин Х. Дьюк Медицинской школы Университета Дьюка.
F. tularensis — исключительно выносливый организм, который может инфицировать самых разных хозяев, включая людей, кроликов и комаров, и может выживать неделями в мертвых и разлагающихся трупах. Он настолько опасен, что человеку достаточно вдохнуть 10 микроскопических частиц бактерии, чтобы заразиться.
Русские и японцы, а также американцы и их союзники исследовали его потенциал в качестве биологического оружия во время Второй мировой войны.После войны русские продолжили разработку этого агента в поисках мутаций, которые могли бы сделать его устойчивым к антибиотикам и, следовательно, еще более опасным.
Всемирная организация здравоохранения с тех пор прогнозировала, что 110 фунтов F. tularensis, рассредоточенные по городу с населением 5 миллионов человек, вызовут около 250 000 случаев тяжелых заболеваний и 19 000 смертей.Несмотря на десятилетия усердных исследований, факторы, которые делают эту бактерию такой патогенной, до сих пор полностью не изучены. Недавно появился кластер генов, названный «островом патогенности Francisella», который важен для его вирулентности.
В этом исследовании ученые провели комплекс структурных, биохимических и клеточных исследований, чтобы определить молекулярные факторы, которые включают и выключают эти гены патогенности.Они подозревали, что чувствительная к стрессу молекула или «алармон» под названием ppGpp может сыграть свою роль. Известно, что алармоны реагируют на стрессовые условия, способствуя выживанию и вирулентности бактерий.
Ведущий автор исследования и аспирантка Duke Бонни Дж. Катберт начала с изучения факторов, которые могут взаимодействовать с ppGpp, таких как точно названный регулятор гена острова патогенности белка или PigR, белок локуса роста макрофагов, белок A или MglA, и белок A строгого голодания. или SspA. Катберт использовал метод, называемый рентгеновской кристаллографией, для создания трехмерных структур атомарного уровня каждого из этих белков, а затем собрал их одну за другой, как компоненты печатной платы.
Она обнаружила, что MglA и SspA взаимодействуют с образованием двухкомпонентного белка, который содержит уникальный карман связывания на своей нижней стороне для ppGpp. Как только эта молекула связывается, она рекрутирует PigR и впоследствии стабилизирует РНК-полимеразу в этой области генома F. tularensis, создавая большой комплекс, который фиксируется на ДНК и переключает гены патогенности.Затем исследователи создали мутации, которые разрушили связывающий карман для ppGpp.
Они обнаружили, что, когда сигнал тревоги не может сработать, патогенность не может быть активирована.«Мы открыли совершенно новый способ контроля вирулентности», — сказал старший автор исследования Ричард Г. Бреннан, доктор философии, профессор биохимии Джеймса Б. Дьюка и заведующий кафедрой биохимии Медицинской школы Университета Дьюка, а также советник Катберта. . «Если бы мы могли заблокировать этот связывающий карман, то мы могли бы остановить вирулентность F. tularensis.
Это был бы новый способ борьбы с этой бактерией, нейтрализуя ее с помощью антивирулентных препаратов, а не уничтожая ее полностью с помощью антибиотиков».