Результаты, опубликованные в журнале Genetic Testing and Molecular Biomarkers, показывают, что добавление специфического секвенирования ДНК к текущим скрининговым обследованиям новорожденных позволит проводить раннюю диагностику в этнически разнообразных популяциях и может со временем увеличить количество диагнозов CF в США. Такие диагнозы могут привести к более раннему лечению CF, что в конечном итоге может улучшить исход и продлить жизнь ребенка с этим заболеванием.Программы скрининга новорожденных с использованием простого анализа крови, взятого в течение 24–48 часов после рождения ребенка, позволяют раннее выявить и лечить зачастую разрушительные расстройства.
В США ежегодно проходят скрининг миллионы новорожденных, а раннее тестирование на CF — прогрессирующее генетическое заболевание, вызывающее стойкие легочные инфекции — проводится во всех 50 штатах с 2010 года. CF — аутосомно-рецессивное заболевание, что означает, что ребенок должен унаследовать две копии аномального гена, чтобы болезнь могла развиться.
Каждый штат использует свой алгоритм скрининга для выявления новорожденных с CF. Калифорния внедрила уникальный алгоритм, который включает полное секвенирование гена, ответственного за CF, названный регулятором трансмембранной проводимости CF или CFTR. В большинстве других штатов проводится двухуровневый анализ крови, который сначала измеряет концентрацию фермента поджелудочной железы, повышенную при МВ. У младенцев с самым высоким уровнем этого фермента, называемого иммунореактивным трипсиногеном (IRT), вторичный скрининг просматривает выбранный список из 23–140 мутаций CFTR, которые, как известно, вызывают заболевание.
По словам ведущего исследователя Даниэли Салинас, доктора медицины отделения детской пульмонологии в CHLA, эти панели мутаций CFTR были построены на основе наиболее распространенных мутаций среди серьезно пораженных людей, большинство из которых были европейцами.«Если будет применяться только коммерческая панель, большое количество диагнозов будет упущено среди афроамериканцев и латиноамериканцев», — сказал Салинас. «Отсутствие этих причинных мутаций во время скрининга новорожденных имеет разрушительные последствия, так как МВ у этих людей не обнаруживается до более позднего возраста, когда повреждение легких уже необратимо».В Калифорнии после обнаружения одной мутации CFTR образец крови отправляют на секвенирование CFTR-ДНК, чтобы исключить наличие второй патогенной мутации. С 2007 года Калифорния провела скрининг на МВ более 4 миллионов новорожденных, обнаружив, что у детей с двумя мутациями только около одной трети имели классические симптомы МВ.
У двух третей детей с вариантами последовательности не было обнаружено МВ, на что указывает тест с аномальным хлоридным потом, который считается золотым стандартом диагностики МВ.«Вопрос заключался в том, действительно ли у детей из второй группы (обозначенной как метаболический синдром, связанный с CFTR или CRMS) развивался МВ, или были обнаружены доброкачественные варианты при МВТР, которые никогда не могли вызвать клинических проблем», — сказал старший автор Ричард Б. Парад, доктор медицины, магистр здравоохранения, неонатолог отделения детской медицины новорожденных BWH и доцент Гарвардской медицинской школы.Исследователи оценили влияние специфического, распространенного легкого варианта гена CFTR, который переносится почти одним из 10 человек, аллеля 5T. Они проследили когорту детей, выявленных при скрининге новорожденных на МВ, с вариантом, обнаруженным в обеих копиях их гена МВТР: одна тяжелая мутация, вызывающая МВ, и один аллель 5T.
За этой когортой наблюдали более восьми лет для описания клинических исходов. Исследователи смогли составить прогнозы риска на основе «повтора TG» — повторяющегося паттерна ДНК различной длины, обнаруженного непосредственно рядом с аллелями 5T.
Новорожденные с 11 TG, измерением продолжительности повтора, не демонстрировали признаков CF в течение восьми лет наблюдения. Тем не менее, у 6 процентов детей с 12 TG развилось заболевание, и почти 40 процентов детей с 13 TG считались больными CF в течение восьми лет после рождения.«Выводы исследования показывают, что, в зависимости от информации о длине повтора 5T-TG, можно ожидать риска естественного течения болезни, соответствующего МВ», — сказал Парад. «В настоящее время эти дети не выявляются при скрининге новорожденных на МВ в штатах, кроме Калифорнии.
Вместо того, чтобы быть обнаруженными в бессимптомном состоянии и внимательно наблюдаться, у этих детей позже появляются симптомы МВ и, возможно, они упустили важную возможность начать раннее соответствующее лечение. во время окна защиты, которое может улучшить их долгосрочный результат ".«Секвенирование CFTR-ДНК в рамках модели скрининга новорожденных может раскрыть весь спектр этого расстройства за счет раннего выявления легких и тяжелых случаев у этнически разнообразного населения», — добавил Салинас, который также является доцентом кафедры педиатрии и профилактики. медицины в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии. «Подобные исследования важны для того, чтобы лучше руководить поставщиками услуг и семьями, определяя, у каких людей с какими комбинациями мутаций следует проводить клиническое наблюдение».