Различные формы протеина влияют на риск болезни Альцгеймера

«Используя метод, разработанный нашими сотрудниками из Университета Айовы, мы смогли получить долгосрочную экспрессию этих вариантов генов человека в жидкости, которая омывает весь мозг», — говорит Брэдли Хайман, доктор медицины, доктор философии из MassGeneral Institute. по нейродегенеративным заболеваниям (MGH-MIND), старший автор отчета в журнале Science Translational Medicine от 20 ноября. «Наши результаты показывают, что стратегии, направленные на снижение уровней APOE4, вредной формы белка, и повышение концентрации защитного варианта APOE2 могут быть полезны для пациентов».Связь между вариантом APOE4 и повышенным риском болезни Альцгеймера была впервые установлена ??более 20 лет назад.

Последующие исследования установили, что наличие двух копий вредоносного варианта увеличивает риск в 12 раз по сравнению с наличием двух копий более распространенной формы APOE3. Однако наследование варианта APOE2, похоже, снижает риск вдвое. Чрезвычайно редкие варианты генов, которые непосредственно вызывают семейные формы заболевания, все участвуют в производстве и отложении A-бета, но как именно варианты APOE вносят вклад в этот процесс, недостаточно изучено.

Известно, что АРОЕ, секретируемый определенными клетками мозга, регулирует метаболизм холестерина в головном мозге и может связываться с пептидами А-бета, что позволяет предположить, что различные формы белка могут влиять на образование токсичных бляшек А-бета и каким образом. В то время как в предыдущих исследованиях эффектов белка использовались либо мыши, у которых экспрессия генов была отключена, либо трансгенные животные, которые экспрессировали варианты генов человека на протяжении всей своей жизни, в исследовании, проводившемся под руководством MGH-MIND, использовался другой подход для изучения эффектов введения вариантных форм. белка в мозг, в котором образование зубного налета уже началось. Они непосредственно вводили в спинномозговую жидкость мышиную модель болезни Альцгеймера — взрослых животных, у которых были хорошо развиты бляшки — вирусные векторы, несущие гены одного из трех вариантов APOE или контрольного белка.Через два месяца после введения векторов было обнаружено, что около 10 процентов APOE в головном мозге животных, получивших один из вариантов, были введенной человеческой версией.

Через пять месяцев после инъекции исследование ткани мозга показало, что бляшки А-бета у мышей, которым вводили APOE4, были более многочисленными и значительно более плотными, чем у мышей, получавших APOE2. Рост бляшек у животных, получавших APOE3, был промежуточным между ростом бляшек в двух других группах и аналогичным тому, что наблюдалось у контрольных животных. Уровни A-бета в крови мышей, получавших APOE2, были выше, чем в других группах, что позволяет предположить, что у защитного варианта повышен клиренс A-бета из мозга.В группе животных, у которых крошечные имплантированные окна позволяли осуществлять прямую визуализацию ткани мозга, прогрессирование отложения бляшек A-бета было самым быстрым у животных, получавших APOE4, и самым медленным, иногда даже кажущимся регрессом, у мышей, которым вводили APOE2.

Признаки повреждения нейронов вокруг бляшек также варьировались в зависимости от варианта APOE, полученного животными, и эксперименты на другой модели болезни Альцгеймера, в которой бляшки появляются медленнее, показали, что инъекция APOE4 увеличивала уровни свободного растворимого A-бета в жидкости, которая омывает тело. головной мозг.«Это исследование позволило нам определить на мышах, какие эффекты различных типов APOE были наиболее важны для изменения отложений амилоидных бляшек», — говорит Элоиза Худри, доктор философии MGH-MIND, ведущий автор книги Science Translational Medicine. отчет. «Наши результаты предполагают, что терапевтические подходы, основанные на APOE, могут помочь облегчить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить эту возможность и изучить потенциальное использование этой технологии переноса генов для введения других защитных белков в мозг».

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *