Работа под прикрытием для борьбы с туберкулезом: антибактериальный бета-лактон проникает в биосинтез микомембраны и убивает возбудителя туберкулеза

Микомембрана возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis представляет собой двойной слой липидов, образующий внешний барьер. Миколиновые кислоты — важнейший компонент. Это разветвленные ?-гидроксилированные жирные кислоты с двумя длинными углеводородными цепями.

Биосинтез миколиновых кислот и их включение в микомембрану включает серию критических ферментативных стадий, на которых молекулы миколиновой кислоты связываются с сериновыми группами различных ферментов через сложноэфирные связи.Ученые, работающие со Стефаном А. Зибером и Эриком Дж. Рубином, полагали, что молекулы, замаскированные под миколиновые кислоты, также будут связываться с этими ферментами, блокируя их и «проникая» в процесс биосинтеза мембраны.

Они решили проверить эту теорию с использованием ?-лактонов, натянутого четырехчленного кольца, содержащего внутреннюю сложноэфирную связь. В результате раскрытия кольца образуется структура, соответствующая той части молекул миколиновой кислоты, которая связывается с ферментами.

Команда из Технического университета Мюнхена (Германия), Harvard T.H. Chang School of Public Health, Гарвардская медицинская школа и Техасский университет AM (все США) протестировали широкую палитру различных ?-лактонов на антимикобактериальную активность и поразили «яблочко»: соединение «EZ120» подавляет биосинтез микомембраны и убивает бактерии .Используя тесты ферментов и масс-спектрометрические исследования с использованием специальных субстратов, меченных 13C (профилирование метаболитов), ученые продемонстрировали, что новый ингибитор в первую очередь блокирует ферменты Pks13 и Ag85. Pks13 — это поликетидсинтаза, которая связывает две цепи миколиновых кислот в единую молекулу. Ag85 представляет собой группу сериновых гидролаз, играющих важную роль во включении миколиновых кислот в микомембрану.

EZ120 работает в очень малых дозах, отлично проникает в патогены туберкулеза и имеет низкую токсичность по отношению к клеткам человека. Назначение вместе с уже разрешенным антибиотиком ванкомицином значительно увеличивает эффективность обоих отдельных веществ. В сочетании с ванкомицином EZ120 примерно в 100 раз эффективнее, предположительно потому, что ослабление микомембраны позволяет ему легче проникать в бактерии.

В совокупности с тем фактом, что затрагиваются несколько клеточных мишеней, это может обеспечить новый подход к лечению туберкулеза.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *