Ответы кризотиниба при раке легких с усилением МЕТ показывают новую целевую форму заболевания

В 2011 году препарат кризотиниб получил ускоренное одобрение FDA США для лечения подмножества запущенных немелкоклеточных форм рака легких, вызванных перестройкой гена киназы анапластической лимфомы (ALK), и впоследствии получил регулярное одобрение в 2013 году. продемонстрировал драматические реакции у пациентов, у которых рак легких имел другую молекулярную аномалию, а именно перестройки гена ROS1. Результаты клинических испытаний фазы 1, о которых ранее не сообщалось, теперь показывают, что кризотиниб может иметь третью важную молекулярную мишень. У пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого с промежуточной и высокой амплификацией гена MET кризотиниб вызывал либо стабилизацию заболевания, либо ответ опухоли. Шестьдесят семь процентов пациентов с высокой амплификацией МЕТ показали длительный ответ на препарат, который длился от примерно 6 месяцев до почти 2,5 лет.

«Хотя необходимо больше пациентов, чтобы точно определить точные критерии MET, которые позволят прогнозировать пользу от ингибирования MET, мы надеемся, что это направление исследований определит еще один ключевой молекулярный подтип рака легких, чувствительный к целевому препарату», — говорит Росс Камидж. , Доктор медицинских наук, директор клинической программы торакальной онкологии в онкологическом центре Университета Колорадо и ведущий автор исследования.Кризотиниб продемонстрировал раннюю активность против МЕТ-зависимых клеток в доклинических лабораторных исследованиях, а дизайн клинических испытаний фазы I включал планы лечения онкологических больных, предварительно выбранные для доказательства активации МЕТ после определения рекомендованной дозы.Сопоставление препарата с амплификациями MET потребовало тестирования на эту генетическую аномалию в опухолях пациентов, что не было частью стандартного скрининга рака легких в большинстве клинических центров. Работая в Онкологическом центре CU, доктор философии Марилейла Гарсиа смогла быстро развернуть анализ MET для испытания, основанного на флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Предыдущая работа Гарсиа, также впервые показанная в этой презентации, дает представление о частоте усиления МЕТ при раке легких. В соответствии с другими сообщениями, Гарсия обнаружил некоторую степень амплификации MET в 7,4% из 800 последовательных образцов немелкоклеточного рака легкого, испытанных в Лаборатории молекулярных коррелятов Колорадо с 2009 по 2012 год. Однако уровень амплификации MET в этих образцах был не единообразный. Низкая амплификация MET (отношение MET / CEP7 ?1,8-?2,2) присутствовала в 3,8%, промежуточная амплификация (отношение MET / CEP7> 2,2-2,2-

В клиническом испытании фазы 1, в то время как болезнь у 2 пациентов с низкой амплификацией MET не показала преимущества препарата, 1 из 6 пациентов с промежуточной амплификацией MET достиг частичного ответа, причем у 4 из 6 были более незначительные ответы (стабильное заболевание ), а в группе с высоким усилением МЕТ 1 из 6 человек достиг полного ответа, 3 из 6 достигли частичного ответа и 1 из 6 показал незначительный ответ (стабильное заболевание). Общая частота объективных ответов в когортах с низким, средним и высоким уровнем МЕТ составила 0, 17 и 67%, соответственно.«У нас был аналогичный опыт с ALK-положительным раком легких — пациенты, у которых рак зависит от конкретной молекулярной аномалии, могут увидеть значительную пользу, если мы устраним доступ рака к аномалии вождения», — говорит Камидж. «Однако, в отличие от классических активирующих мутаций или перестроек генов, MET, вероятно, будет более сложным биомаркером, потому что он не просто черный или белый — не просто выключен или включен — а, скорее, это непрерывная переменная. Хотя набор данных по-прежнему остается неизменным. довольно мало, есть сильное предположение, что существует определенная точка отсечения в амплификации МЕТ, которая действительно может определить, кто получит или не получит пользу от этого препарата.

Скрининг амплификации МЕТ и лечение этих пациентов в клинических испытаниях — единственный способ, которым мы будем в состоянии обнаружить этот важный порог ».Применение кризотиниба для нацеливания на амплификации МЕТ может выходить за рамки немелкоклеточного рака легкого.

Ген активируется множеством различных способов при многих различных формах рака, и пациенты с раком, усиленным МЕТ, продолжают участвовать в исследовании фазы I кризотиниба.«С помощью этих таргетных методов лечения сначала может показаться, что лекарство может быть полезным только для небольшого процента пациентов с целевой генетической аномалией. Но затем вы начинаете видеть одну и ту же аномалию для разных типов рака и лекарства, которое выглядело так, как могло бы быть. были полезны, скажем, у 3 процентов пациентов с раком легких, оказалось, что они используются в x процентах всех этих других типов рака.

Это новая парадигма: мы работаем над устранением этих молекулярных аберраций один за другим. один, — говорит Камидж.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *