«Многие пациенты с меланомой не получают пользу от новых вариантов лечения или испытывают прогрессирование заболевания из-за резистентности. Наши исследования продвигают поиск новых терапевтических стратегий для лечения меланомы, мутантной по NRAS, которая очень устойчива к большинству методов лечения и связана с плохим прогнозом», — сказал он. ведущий исследователь Джесси Вильянуэва, доктор философии, доцент кафедры молекулярной биологии.
Программа клеточного онкогенеза в Wistar.По словам Вильянуэвы, нацеливание на NRAS, а также на другие онкогены семейства Ras оказалось чрезвычайно сложной задачей, и исследователи прибегли к поиску уязвимостей в мутантных по NRAS раковых клетках, которые могут служить альтернативными терапевтическими мишенями.Мутации в регуляторном элементе гена TERT, который кодирует каталитическую субъединицу теломеразы, обнаруживаются более чем в 70% меланом. Теломераза — это фермент, который защищает целостность концов хромосом во время репликации и представляет собой многообещающую мишень для лечения рака, поскольку он отсутствует в большинстве нормальных взрослых клеток, в то время как его реактивация в злокачественных клетках обеспечивает непрерывное деление клеток.
«Мы связали присутствие мутантного NRAS с экспрессией TERT и показали, что мутантные клетки меланомы по NRAS сильно зависят от теломеразы», ??- сказала Вильянуэва. «Мы также продемонстрировали терапевтическую ценность использования этой зависимости путем индукции дисфункции теломер, которая избирательно вызывала гибель клеток в мутантных клетках NRAS, а не в нормальных клетках, не экспрессирующих теломеразу».Вильянуэва и его коллеги изучали последствия истощения NRAS на экспрессии генов в мутантных по NRAS клетках меланомы, уделяя особое внимание генам, регулирующим пролиферацию. Они наблюдали сильное снижение экспрессии TERT. Затем они ингибировали активность теломеразы посредством сайленсинга гена TERT или индуцировали дисфункцию теломер через субстрат теломеразы, называемый 6-thio-dG; оба вмешательства привели к обширной гибели клеток и повреждению ДНК.
Они также наблюдали увеличение экспрессии нескольких ферментов, участвующих в функции митохондрий, органелл, предназначенных для производства энергии, предполагая, что после дисфункции теломер клетки вызывают адаптивный метаболический ответ, который помогает им справляться с повреждениями.«Мы спросили, может ли ингибирование функции митохондрий взаимодействовать с антимеланомным действием дисфункции теломер», — сказала Патрисия Рейес-Урибе, научный сотрудник лаборатории Вильянуэва и первый автор исследования. «Мы обнаружили, что митохондриальный ингибитор гамитриниб избирательно усиливает цитотоксические эффекты истощения TERT или 6-тио-dG в мутантных опухолевых клетках NRAS».
Эти наблюдения были воспроизведены in vivo на мышиной модели меланомы с мутантным NRAS, показав, что комбинация гамитриниба и 6-тио-dG уменьшала размер опухоли и существенно продлевала выживаемость.«Наша работа является доказательством того, что мы можем успешно бороться с лекарственной устойчивостью, разрабатывая комбинированные методы лечения, которые одновременно нарушают теломеразу и блокируют механизмы адаптивной резистентности», — добавила Вильянуэва.