Новое исследование, проведенное Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показало, что молекулярная ловушка может нацеливаться на эти бактерии, вызывающие ИМП, в кишечнике и уменьшать их количество. По словам исследователей, при меньшем количестве болезнетворных бактерий в кишечнике риск ИМП снижается.
«Конечная цель нашего исследования — помочь пациентам справиться и предотвратить общую проблему рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, в то же время помогая преодолеть всемирный кризис устойчивости к противомикробным препаратам», — сказал Скотт Дж. Халтгрен, доктор философии, Хелен Л. Стоевер, профессор молекулярной микробиологии и старший автор исследования. «Это соединение может обеспечить способ лечения ИМП без использования антибиотиков».
Исследование опубликовано 14 июня в журнале Nature.Около 100 миллионов человек во всем мире заражаются ИМП каждый год, и, несмотря на лечение антибиотиками, около четверти заболевают другой такой инфекцией в течение шести месяцев.
ИМП вызывают болезненное жжение при мочеиспускании и частые позывы к мочеиспусканию. В серьезных случаях инфекция может распространиться на почки, а затем в кровоток, где она может стать опасной для жизни.Большинство ИМП вызываются кишечной палочкой, которая безвредно обитает в кишечнике.
Однако, когда они выделяются с фекалиями, бактерии могут распространяться к отверстию мочевыводящих путей и до мочевого пузыря, где они могут вызвать проблемы. Принято считать, что ИМП часто повторяются, потому что популяции бактерий из кишечника постоянно заселяют мочевыводящие пути болезнетворными бактериями.
Халтгрен, аспирантка Кейтлин Сполдинг и его коллеги пришли к выводу, что, если они смогут уменьшить количество опасной кишечной палочки в кишечнике, они смогут снизить вероятность развития ИМП и, возможно, предотвратить некоторые рецидивирующие инфекции.Во-первых, исследователи определили гены, которые необходимы кишечной палочке для выживания в кишечнике.
Один набор генов закодирован для своего рода пилуса, волосовидного отростка на поверхности кишечной палочки, который позволяет бактериям прилипать к тканям, как молекулярная липучка. Без этого пилуса бактерии не могут развиваться в кишечнике.Более ранние исследования показали, что идентифицированные ворсинки прикрепляются к сахару, называемому маннозой, который находится на поверхности мочевого пузыря.
Захват рецепторов маннозы на мочевом пузыре с помощью пилуса позволяет бактериям избежать уноса во время мочеиспускания. Бактерии, у которых нет этого пилуса, не могут вызывать ИМП у мышей.Ранее Халтгрен и соавтор, Джеймс У. Джанетка, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной биофизики Вашингтонского университета, химически модифицировали маннозу для создания группы молекул, называемых маннозидами, которые похожи на маннозу, но в некотором роде изменены. чтобы бактерии крепче цеплялись за них своими пилями.
Однако, в отличие от рецепторов маннозы, эти маннозиды не прикрепляются к стенке мочевого пузыря, поэтому бактерии, которые захватывают маннозиды, а не рецепторы маннозы, вымываются с мочой.Поскольку исследователи обнаружили, что тот же самый пилус также позволяет бактериям связываться в кишечнике, они пришли к выводу, что лечение маннозидом может снизить количество кишечной палочки в кишечнике и, возможно, предотвратить распространение бактерий в мочевой пузырь.Чтобы проверить эту идею, они ввели болезнетворный штамм кишечной палочки в мочевой пузырь и кишечник мышей, чтобы отразить картину, наблюдаемую у людей. У женщин с ИМП те же бактерии, которые вызывают проблемы с мочевым пузырем, обычно также обитают в кишечнике.
Исследователи дали мышам три пероральные дозы маннозида, а затем измерили количество бактерий в мочевом пузыре и кишечнике мышей после последней дозы маннозида. Они обнаружили, что болезнетворные бактерии были почти полностью удалены из мочевого пузыря и стократно уменьшены в кишечнике, со 100 миллионов на образец до 1 миллиона.«Хотя мы не полностью исключили этот штамм бактерий из кишечника, результаты все еще многообещающие», — сказал Сполдинг, первый автор статьи. «Уменьшение количества болезнетворных бактерий в кишечнике означает, что меньше бактерий может попасть в мочевыводящие пути и вызвать ИМП».Тип пилуса, который исследовали исследователи, обнаружен у большинства штаммов кишечной палочки, а также у некоторых родственных видов бактерий.
Теоретически лечение маннозидом может привести к тому, что другие бактерии, живущие в кишечнике с такими же ворсинками, будут уничтожены, так же как лечение антибиотиками убивает случайные бактерии вместе с намеченной целью. Устранение безобидных бактерий потенциально открывает в кишечнике пространство для роста более опасных микробов.
Это может привести к кишечным расстройствам — одному из известных рисков широкого применения антибиотиков.В сотрудничестве с соавтором Джеффри И. Гордоном, доктором медицины, доктором Робертом Дж. Глейзером, заслуженным профессором медицинского факультета университета, исследователи измерили состав микробиома кишечника после лечения маннозидом. Они обнаружили, что лечение маннозидом оказало минимальное влияние на кишечные бактерии, кроме тех, которые вызывают большинство ИМП.
Это резко контрастирует с огромными изменениями численности многих видов микробов, наблюдаемыми после лечения антибиотиками.«Это открытие интересно, потому что мы разработали терапевтическое средство, которое действует как молекулярный скальпель», — сказал Сполдинг. «Он входит и специально уничтожает бактерии, от которых вы хотите избавиться, оставляя при этом остальную часть микробного сообщества нетронутой».Кроме того, поскольку маннозид не является антибиотиком, он потенциально может использоваться для лечения ИМП, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами бактерий, что является растущей проблемой.
На ИМП приходится 9 процентов всех антибиотиков, назначаемых каждый год в Соединенных Штатах, поэтому терапия ИМП без применения антибиотиков может помочь сдержать развитие и распространение устойчивых к антибиотикам организмов.Различия в анатомии и поведении мышей и женщин делают мышей сложной моделью для проверки того, действительно ли снижение бактериальной нагрузки в кишечнике снижает количество повторных ИМП. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы исследования на людях.
Халтгрен вместе с Джанеткой и Томасом Мак Хутоном, доктором медицины, из Медицинской школы Университета Майами, основал компанию Fimbrion Therapeutics для разработки маннозидов и других препаратов в качестве потенциальных средств лечения ИМП. Fimbrion работает над определением перспективного лекарственного препарата для клинических испытаний на людях.